牛亞輝，王見賓，孫曉鳳

(1.邯鄲市傳染病醫(yī)院，邯鄲 056000;2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，邯鄲 056000;3.邯鄲市第一醫(yī)院，邯鄲 056000)

肝硬化(代償期)是各種慢性肝病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，是慢性肝炎進(jìn)展為肝硬化失代償期的必經(jīng)階段［1］，繼續(xù)發(fā)展，可導(dǎo)致失代償期肝硬化，出現(xiàn)食道靜脈曲張破裂岀血、腹水、肝腎綜合征、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，早期、有效地對肝硬化(代償期)進(jìn)行治療，對逆轉(zhuǎn)和延緩肝病進(jìn)展有重要的意義。2008年1月—2011年8月，筆者采用新型核苷類抗病毒藥物恩替卡韋聯(lián)合解毒化瘀散結(jié)湯治療慢性乙型肝炎肝硬化(代償期)患者，療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 資料來源于邯鄲市傳染病醫(yī)院就診的慢性乙肝肝硬化(代償期)患者106例，診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)［2］。入選病例同時符合以下條件:①HBsAg(+)、HBV－DNA＞1×104拷貝/ml;②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥80 U/L;③血清肝硬化(代償期)指標(biāo)血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(C2Ⅳ)中至少有2項異常;④超聲影像學(xué)檢查肝實質(zhì)回聲異?；蜷T靜脈主干內(nèi)徑增寬、脾臟腫大。排除標(biāo)準(zhǔn):①血清總膽紅素(TBi2L)＞85.5μmol/L或凝血酶原活動度(PTA)＜40%;②妊娠、哺乳期婦女;③甲、丙、丁、戊型肝炎病毒(HAV、HCV、HDV、HEV)重疊感染者;④免疫性、藥物性等其他原因肝病;⑤肝癌或其他腫瘤患者。病例按就診先后順序隨機(jī)分為兩組:對照組52例，男32例，女20例，年齡21～58歲，平均(36.0 ±10.2)歲;治療組 54 例，男 30 例，女24例，年齡19～60歲，平均(37.0±12.0)歲。治療前兩組患者的年齡、性別、病程、肝功能及HBV－DNA等方面資料均無顯著性差異(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組口服恩替卡韋片(江西青峰藥業(yè)有限公司)，0.5 mg，qd;口服解毒化瘀散結(jié)湯(自擬方:黃芪 30 g、白術(shù) 15 g、金錢草 30 g、郁金 30 g、鱉甲15 g、丹參 30 g、水蛭 10 g、生甘草 10 g 等)，1 劑/d，水煎分2次服，每次200 m l。對照組口服恩替卡韋片0.5 mg，qd。兩組療程均為1年。

1.3 觀察指標(biāo) 患者于治療3、6和12個月進(jìn)行隨訪，主要觀察指標(biāo)包括:①肝功能生化指標(biāo):ALT、ALB、PTA(采用全自動生化分析儀檢測);②病毒學(xué)指標(biāo):HBV－DNA定量(PCR法)，HBV－DNA陰性:為＜5×102拷貝/ml;③血清肝纖維化指標(biāo):血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(C2Ⅳ)(放射免疫法);④超聲影像學(xué)指標(biāo):門靜脈內(nèi)徑、觀察脈最大流速及脾臟厚度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 計數(shù)資料用χ2檢驗;計量資料以±s表示，采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者HBV－DNA陰轉(zhuǎn)率的比較 治療1年后對照組患者HBV－DNA陰轉(zhuǎn)40例，陰轉(zhuǎn)率76.9%;治療組患者HBV－DNA陰轉(zhuǎn)42例，陰轉(zhuǎn)率77.8%，兩組比較差異無顯著性(P＞0.05)。

2.2 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)的變化 兩組患者治療1年后的ALT、ALB和PTA水平均有不同程度改善;治療組ALB的升高幅度較對照組高(P＜0.05)。結(jié)果見表1。

表1 兩組治療前后肝功變化情況(±s)

表1 兩組治療前后肝功變化情況(±s)

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P ＜0.05。

組別 時間 ALT(U/L) ALB(g/L) PTA(%)治療組 治療前162.0 ±66.9 33.5 ±3.6 70.8 ±12.5治療后 40.2 ±10.3＊＊△ 39.2 ±4.5＊＊△ 92.8 ±10.3＊＊△對照組 治療前 164.1 ±68.3 32.2 ±3.7 71.4 ±13.0治療后 53.6 ±17.0* 36.4 ±4.1* 82.4 ±10.6*

2.3 治療前后兩組患者血清肝硬化(代償期)指標(biāo)的變化 兩組患者治療后血清肝硬化(代償期)指標(biāo)均較治療前明顯下降，治療組HA、PCⅢ、C2Ⅳ下降幅度較對照組高(P＜0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化(±s)μg/L

表2 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化(±s)μg/L

與本組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對照組治療后比較，△P ＜0.05

組別 時間 HA LN PCⅢ C2Ⅳ治療組 治療前 234.3±86.3 285.7±116.3 169.2±90.9 148.1±73.6治療后 137.4±68.4＊△ 139.1±85.4＊△ 78.3±56.8＊＊△ 70.8±33.2＊＊△對照組 治療前 235.7±87.9 284.6±117.8 168.8±86.4 144.4±75.8治療后 174.8 ±72.6* 164.3 ±93.8* 92.4 ±52.96* 92.8 ±35.7*

2.4 治療前后兩組患者超聲影像學(xué)指標(biāo)的變化 兩組患者治療后超聲影像學(xué)各指標(biāo)均較治療前有好轉(zhuǎn)，治療組脾厚度改善幅度較對照組著(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后超聲影像學(xué)指標(biāo)情況(±s)

表3 兩組患者治療前后超聲影像學(xué)指標(biāo)情況(±s)

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P ＜0.05

組別 時間 門脈主干內(nèi)徑(cm)門脈最大流速(cm/s) 脾厚度(cm)治療組 治療前14.1 ±2.2 16.3 ±2.2 4.6 ±2.6治療后 12.6 ±1.7* 22.8 ±4.6* 3.6 ±0.4＊＊△對照組 治療前 13.8 ±2.0 16.2 ±2.1 4.5 ±0.4治療后 12.1 ±1.7* 20.6 ±5.2* 4.0 ±0.3*

2.5 不良反應(yīng) 治療組和對照組均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

肝硬化(代償期)的治療是一個復(fù)雜的過程，其中病因治療被認(rèn)為是首要措施。近年來，由于多種高效、低毒的核苷類抗病毒藥應(yīng)用于臨床，使得通過病因治療阻止和逆轉(zhuǎn)慢性乙肝肝硬化成為現(xiàn)實。恩替卡韋是新型的核苷類抗乙肝病毒藥物，體內(nèi)外研究均證實其有強大的抗病毒活性，起效快、作用強、耐藥突變發(fā)生率低、長期使用耐受性好，逐漸成為抗HBV治療的一線藥物［3］。HBV復(fù)制的持久抑制可減輕肝臟匯管區(qū)及其周圍炎癥，減少細(xì)胞外基質(zhì)的增生和沉積，使患者獲得病毒學(xué)、肝臟生物化學(xué)和肝臟組織學(xué)的改善。肝細(xì)胞外基質(zhì)的過度增多和異常沉積是導(dǎo)致肝硬化的原因。研究表明，血中細(xì)胞外基質(zhì)及其相關(guān)成分與肝硬化程度有明顯的相關(guān)性，是當(dāng)前評價抗纖維化療效的重要非創(chuàng)傷指標(biāo)，國內(nèi)常用的包括HA、LN、PCⅢ、C2Ⅳ等4種，其中HA與肝硬化程度的相關(guān)性和靈敏性最好。超聲影像學(xué)在肝硬化診斷中也具有重要價值，主要通過觀察肝臟和脾臟形態(tài)學(xué)的變化，結(jié)合彩色多普勒測定肝內(nèi)血管血流動力學(xué)參數(shù)全面綜合分析，可以較靈敏地反映肝硬化病理學(xué)的異常改變。本研究結(jié)果顯示:單用恩替卡韋的對照組患者在HBV2DNA下降的同時，血清肝硬化指標(biāo)和超聲影像學(xué)指標(biāo)亦獲得明顯好轉(zhuǎn)，從肝臟纖維代謝和形態(tài)學(xué)改變兩方面證實了其抗纖維化的效用。肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)是肝星狀細(xì)胞(hepaticstellate cell，HSC)的激活，活化的HSC可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成而導(dǎo)致肝硬化。在初始階段，HSC是由鄰近細(xì)胞(肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)通過旁分泌機(jī)制而激活。活化的HSC亦可合成、分泌多種細(xì)胞因子，自我進(jìn)一步激活。這種自分泌途徑一旦開放，即使沒有病因的進(jìn)一步刺激，肝硬化仍可持續(xù)進(jìn)展［5］。因此，在病因治療的同時，積極地減輕肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成、促進(jìn)膠原降解等治療亦有著重要的意義。

近年來，中藥在肝硬化(代償期)防治方面顯示出良好的前景，臨床應(yīng)用取得了一定的成效［6］。肝硬化(代償期)是肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生所致，有中醫(yī)的“瘀血”、“癥積”的特征，屬于“積證”范疇，認(rèn)為與氣滯血瘀、濕熱阻滯、正虛毒聚等有關(guān)。解毒化瘀散結(jié)湯是治療慢性肝炎、早中期肝硬化的有效處方，主要成分為黃芪、白術(shù)、金錢草、郁金、鱉甲、丹參、水蛭、生甘草等多味中藥，具有健脾益氣、涼血解毒、軟堅散結(jié)的功效，能夠疏通肝血流，清除肝內(nèi)淤積，促使肝纖維化降解吸收。本研究顯示:聯(lián)合用藥治療組多項肝纖維化指標(biāo)(HA、PCⅢ、C2Ⅳ)和超聲影像學(xué)指標(biāo)(脾厚度)改善明顯優(yōu)于單用恩替卡韋組，提示聯(lián)合用藥可從多方面阻斷肝硬化的形成與發(fā)展，具有一定的臨床實用價值。由于肝硬化的防治是一個長期的過程，恩替卡韋聯(lián)合解毒化瘀散結(jié)湯的遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)行大樣本、更長療程的研究進(jìn)一步闡明。

1 Henderson N C，Iredale JP.L iver fibrosis:cellularmechanisms of progression and resolution.Clin Sci，2007，112(5):265

2 中華醫(yī)學(xué)會肝臟病分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志，2011，19(1):13

3 Rob Inson D M，Scott L I，PLOSKER G L.Entecavir areview of its use in chronic hepatitis B.Drugs，2006，66(12):1605

4 Fr Iedman SL.Mechanisms of hepatic fibrosis and the 2rapeutic implication.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2004，1(2):98

5 王寶恩.肝纖維化的中醫(yī)中藥治療.中華肝臟病雜志，2001，9(2):120

6 郭威，周瑩，魯有水，等.恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化43例.醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，29(9):1157