梁 華，賀文茜，張海梅，張清山

非小細(xì)胞肺癌是目前世界主要癌癥病死原因之一，對(duì)于不可切除的晚期限局性非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是同步放化療。但是此種聯(lián)合方案往往產(chǎn)生相當(dāng)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎等，從而影響了患者的治療依從性，延長(zhǎng)了治療時(shí)間，增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。替吉奧是一種由替加氟、吉美嘧啶 （CDHP）及奧替拉西鉀（OXO） 按照 1∶0.4∶1 組成的新型口服抗腫瘤藥物[1]。大量Ⅰ期及Ⅱ期臨床研究已經(jīng)證實(shí)，替吉奧對(duì)多種實(shí)體瘤具有明顯的抑制作用，如胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌，包括肺癌[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道替吉奧具有明顯的放療增敏作用[3]。本文旨在觀察替吉奧聯(lián)合順鉑同步調(diào)強(qiáng)適形放療治療晚期限局性非小細(xì)胞肺癌療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 42例于2010-10～2011-03就診筆者所在醫(yī)院的初治無(wú)法手術(shù)或不愿手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者。其中男26例，女16例；年齡32～78歲，中位年齡54歲。非鱗癌19例，鱗癌20例，其它3例。所有患者符合以下臨床特征：均經(jīng)病理學(xué)確診，PS評(píng)分0～2，有明確的可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，無(wú)嚴(yán)重的臟器功能損害，具體見(jiàn)表1。所有患者化療前均進(jìn)行基線測(cè)定，包括經(jīng)CT或MRI測(cè)得的初始病灶大小，血常規(guī)，肝腎功，血凝常規(guī)等。

1.2 治療方法 ①化療：所有患者均接受替吉奧聯(lián)合順鉑（SP）化療：替吉奧（商品名:蘇立，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150），根據(jù)體表面積調(diào)整劑量：40mg，BSA<1.25m2；50mg，BSA 1.25～1.5m2；60 mg，BSA>1.5 m2，口服 2 次/d，d1～14，聯(lián)合順鉑25mg/m2靜脈滴注1次/d，d1～3化療，每3周重復(fù)；②放療：于第1周期開(kāi)始同步行胸部調(diào)強(qiáng)放療，患者空腹4～6 h后行胸部螺旋CT或PET-CT強(qiáng)化掃描定位，掃描層厚3～5mm，掃描范圍上至下頜骨下緣，下到膈肌下緣，Precise計(jì)劃治療系統(tǒng)勾畫靶區(qū)，根據(jù)影像解剖結(jié)構(gòu)逐層勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）包括原發(fā)病灶及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶體積（clinical target volume，CTV）為GTV外放 0.8 cm，計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）為CTV各方向外放1.0～1.5 cm。勾畫臨近重要臟器使脊髓最大受量≤45Gy，雙肺V20≤25%，心臟V40≤20%，食管 V50≤15%。 放療劑量 DT58～66Gy/29～33 F。同步放化療結(jié)束后再行2周期SP方案鞏固化療。

表1 42例患者的一般臨床資料

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 同步放化療及鞏固化療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)?；熃诏熜гu(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.0分為：完全緩解 （CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD），并以 CR+PR 計(jì)算客觀有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。治療不良反應(yīng)按照CTCAE3.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判。中位隨訪期為15個(gè)月，進(jìn)一步計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用χ2檢驗(yàn)分析有效率間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，用Kaplan-Meier法估計(jì)無(wú)進(jìn)展生存率。所有統(tǒng)計(jì)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 治療依從性 42例中有2例（4.8%）在同步放化療階段因不能耐受不良反應(yīng)而終止觀察（Ⅲ度口腔黏膜炎1例，Ⅲ度放射性食管炎1例）。另有1例（2.4%）因Ⅳ度骨髓抑制延遲化療而失訪。其余39例（92.8%）均完成全程治療?？傮w依從性良好。

2.2 近期療效 在完成觀察的39例中，CR 1例，PR 26例，SD 7例，PD 5例，有效率為69.2%，疾病控制率為87.2%。其中，鱗癌患者與非鱗癌患者有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.011，P=0.915）。 見(jiàn)表2。

表2 不同病理類型的有效率

2.3 生存分析 參與觀察的39例中位隨訪期為15個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期 （PFS）為11.2個(gè)月（95%CI：7.652~14.748），見(jiàn)圖1。 在鱗癌及非鱗癌患者中，中位PFS分別為11.2個(gè)月 （95%CI:6.817~15.583）和 10.5 個(gè)月 （95%CI:4.670~16.330），Logrank檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （Log-rankχ2=0.790，P=0.374），見(jiàn)圖2。由于觀察時(shí)間有限，至本次隨訪結(jié)束時(shí)，僅6例病死，1年生存率為84.6%，未能統(tǒng)計(jì)總生存期，這將于后續(xù)研究中繼續(xù)觀察。

圖1 39例無(wú)進(jìn)展生存率曲線

圖2 不同病理類型無(wú)進(jìn)展生存率曲線

2.4 安全性分析 42例進(jìn)入同步放化療階段觀察，1例發(fā)生Ⅲ度口腔黏膜炎，1例Ⅲ度放射性食管炎。常見(jiàn)的3～4級(jí)毒性反應(yīng)主要為白細(xì)胞下降及粒細(xì)胞下降。無(wú)放化療相關(guān)性致死病例。

40例進(jìn)入鞏固化療階段觀察，本階段3～4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率較低，常見(jiàn)的3～4級(jí)毒性反應(yīng)為貧血，有3例患者發(fā)生放射性肺炎，1例因Ⅳ度白細(xì)胞下降延遲化療。如表3所示。

表3 安全性分析

3 討 論

替吉奧膠囊是一種新型的口服5-氟尿嘧啶（5-FU）衍生物，它是由由替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO）按照 1∶0.4∶1 摩爾比組成。替吉奧膠囊有三方面作用機(jī)制：替加氟作為5-FU的前體藥物，是替吉奧膠囊的主要抗腫瘤成分，但由于替加氟代謝后所產(chǎn)生的氟尿嘧啶在體內(nèi)極不穩(wěn)定，容易被正常器官和腫瘤組織中的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）快速降解達(dá)85%以上而失活[4]。吉美嘧啶是一種強(qiáng)力的DPD可逆性競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，能有效減緩氟尿嘧啶的分解，在血漿中長(zhǎng)期保持高濃度的5-FU水平從而提高抗腫瘤效力。奧替拉西口服吸收后可在胃腸道選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（OPRT），從而阻斷5-FU磷酸化引起的胃腸道毒性，減輕了替加氟的胃腸道不良反應(yīng)。

與胃、腸、乳腺等器官相比，肺組織中DPD活性最高[5]。體外研究表明，5-FU和卡培他濱對(duì)肺癌細(xì)胞株的抗腫瘤療效隨著DPD活性升高而降低，而替吉奧作為復(fù)方制劑，能有效抑制DPD活性，故其抗腫瘤療效與腫瘤內(nèi)DPD濃度無(wú)關(guān)。因而替吉奧膠囊被嘗試用于NSCLC的治療。

一項(xiàng)Ⅱ期研究證實(shí)，替吉奧單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌其有效率22%，中位生存時(shí)間10.2個(gè)月[6]。2010年ASCO會(huì)議上發(fā)表的LETS研究顯示，替吉奧聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC中位生存期為15.2個(gè)月對(duì)13.3個(gè)月，1年生存率為57.3%對(duì)55.5%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別[7]，其療效不亞于標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案。2011年西日本胸部腫瘤協(xié)作組一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究（WJTOG3706）顯示，替吉奧聯(lián)合順鉑聯(lián)合同步放療治療局部晚期NSCLC客觀有效率達(dá)84%，1年和2年生存率分別為88%和70%，中位PFS為20個(gè)月，3～4級(jí)粒細(xì)胞下降為26%，血小板下降為9%，3級(jí)食管炎9%[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)替吉奧與順鉑聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌在各種組織細(xì)胞類型中均有效，這與另一種胸苷酸合成酶（TS）抑制劑——培美曲塞不同，后者對(duì)鱗癌治療效果較差。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合順鉑聯(lián)合同步調(diào)強(qiáng)放療治療晚期限局性NSCLC療效確定，不良反應(yīng)較小，且口服給藥方便，患者依從性較好，尤其對(duì)老年患者或體質(zhì)差的患者是一種較為安全的治療選擇。

[1]Shirasaka T,Nakano K,Takechi T,et al.Antitumor activity of 1 M tegafur-0.4 M5-chloro-2,4-dihydroxypyridine-1 M potassium oxonate(S-1)against human colon carcinoma orthotopically implanted into nude rats[J].Cancer Res,1996,56(24):2602-6.

[2]汪進(jìn)良，焦順昌.替吉奧用于非小細(xì)胞肺癌治療的研究及展望[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（36）：78.

[3]Nakata E,Fukushima M,Takai Y,et al.S-1,an oral fluoropyrimidine,enhances radiation response of DLD-1/FU human colon cancer xenografts resistant to 5-FU[J].Oncol Rep,2006,16(5):465-71.

[4]Hoff PM．The tegafur-based dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitory fluoropyrimidines，UFT/leucovorin(0RZEL)and S-l：a review of their clinical development and therapeutic potential[J].Invest New Drugs，2000，18(3)：331-342．

[5]Fukushima M，Morita M，Ikeda K，et al.Population study of expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase in patients with solid tumors[J]．Int JMol Med,2003，12(8)：839-844．

[6]Kawahara M,Furuse K,Segawa Y,et al.Phase II study of S-1,a novel oral fluo-rouracil,in advanced non-small-cell lung cancer[J].Br J Cancer,2001,85(9):939-43.

[7]Isamu Okamoto,Hiroshige Yoshioka.Phase III trial comparing oral S-1 Plus carboplatin with paclitaxel plus carboplatin in chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer:Results of a West Japan Oncology Group Study[J].JCO,2010,28(36):21.

[8]Yukito Ichinose,Takashi Seto.S-1 plus cisplatin with concurrent radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer：A multi-institutional phase II trial(West Japan Thoracic Oncology Group 3706)[J].Journal of Thoracic Oncology,2011,6(12):25.