盧協(xié)勤 董曉陽 戴振亞 尤啟冬

手性硫代氨基酸也是一類重要的非天然氨基酸，它們在破傷風(fēng)毒素的金屬多肽抑止劑中是一類有用的合成子［1］(圖1)。但是，手性硫代氨基酸的制備卻研究很少。目前相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)在有機合成中占據(jù)重要的地位［2］，轉(zhuǎn)移催化具有很多優(yōu)點，例如其反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟簡單、安全，使用便宜的試劑、溶劑、有機催化劑(不含金屬離子)，而且容易做成量大的反應(yīng)。我們試圖使用相轉(zhuǎn)移催化劑來實現(xiàn)甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反應(yīng)，以提供一種制備硫代氨基酸以及手性硫代氨基酸的方法。

圖1

1 條件優(yōu)化

以甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反應(yīng)為模板反應(yīng)，對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。我們以N-(對甲基苯硫基)鄰苯二甲酰亞胺為底物，在一系列條件下探索了甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反應(yīng)(圖2)，通過對產(chǎn)物的分離和分析，反應(yīng)結(jié)果見表1。我們首先對催化劑進行了篩選，發(fā)現(xiàn)TEBA(三乙基芐基氯化銨)和四丁基溴化銨催化效果相似，TEBA效果稍微好些，考慮到催化劑的成本，選用TEBA作為催化劑，以TEBA為催化劑對堿進行了篩選，50%的氫氧化鉀溶液給出的產(chǎn)率最好，選擇50%的KOH為堿。以TEBA為催化劑，探索其在不同溶劑中的反應(yīng)活性，甲苯中的產(chǎn)率較高，而極性更大的二氯甲烷和四氫呋喃能得到更高的產(chǎn)率，而極性小的正己烷中則得到產(chǎn)物的產(chǎn)率更低，我們選擇THF作為合適溶劑。因此，探索的最佳條件是以TEBA為催化劑，50%的KOH為堿，以THF為溶劑的反應(yīng)條件。

圖2

2 相轉(zhuǎn)移催化劑催化的甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反應(yīng)

篩選好反應(yīng)條件之后，把反應(yīng)推廣到其他硫化試劑(圖3)，其他一系列硫化試劑都被使用到這一反應(yīng)中，結(jié)果見表2。在甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反應(yīng)中，芳環(huán)上含有給電子基團的硫代試劑給出產(chǎn)物產(chǎn)率較低，而芳環(huán)上含有吸電子基團的硫代試劑給出產(chǎn)物的產(chǎn)率比較高，其中對于對溴苯基硫代試劑，產(chǎn)率最高可以達到87%。我們利用相轉(zhuǎn)移催化成功實現(xiàn)了甘氨酸叔丁酯衍生物的α-硫代反應(yīng)，從而為α-硫代氨基酸的合成提供了一種新方法，我們還對該反應(yīng)的不對稱化進行了初探，目前ee值可以達到70%左右。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化*

圖3

表2 甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反應(yīng)*

3 實驗部分

THF、甲苯用Na-二苯甲酮在氮氣氛下回流直至變?yōu)樯钏{色，在使用前新蒸出來，二氯甲烷以五氧化二磷回流干燥，在使用前新蒸出來。1H-NMR是以四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)在300 MHz的Bruker的核磁共振儀上測得。

3.1 甘胺酸叔丁酯衍生物的合成

3.1.1 二苯基甲亞胺的制備(圖4)［3］

圖4

在1個裝有100 ml的滴液漏斗，回流冷凝管，CaCl2干燥管的250 ml的三頸瓶中，加入鎂屑(1.34 g，56 mmol)和20 ml無水乙醚，開始攪拌，加入1ml溴苯，用碘來引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)引發(fā)后，逐滴加入溴苯(5.4 ml，總計 6.4 ml，52 mmol溶于10 ml乙醚溶液)，保持反應(yīng)體系緩慢回流，滴加完畢后，加熱回流45 min，冷卻到室溫，繼續(xù)攪拌，緩慢加入苯甲腈(5.15 g，50 mmol)，保持反應(yīng)體系微沸狀態(tài)，滴加完畢后，加熱回流4～6 h，反應(yīng)完畢后，冷卻到室溫，然后加入12 ml甲醇來終止反應(yīng)，攪拌0.5 h后，過濾，濾液先旋去溶劑，剩余物在減壓條件蒸餾得到產(chǎn)物。

3.1.2 甘胺酸叔丁酯成鹽(圖5)

圖5

在一個溶有5 ml甘胺酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中，通入氯化氫氣體，直至出現(xiàn)混濁，反應(yīng)停止后，旋去溶劑，即得到甘胺酸叔丁酯鹽酸鹽。

3.1.3 底物的制備(圖6)［4］

圖6

氮氣氛下，把甘胺酸叔丁酯鹽酸鹽(3.34 g，20 mmol)溶于20 ml二氯甲烷中，加入的二苯基甲亞胺(3.62 g，20 mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)24 h，反應(yīng)結(jié)束后，旋去二氯甲烷，得到固體，再以乙醚重結(jié)晶得到產(chǎn)物。1HNMR:7.60-7.58(m，4H)，7.40-7.31(m，6H)，4.25(s，2H)，1.46(s，9H).

3.2 硫代試劑的合成(圖7)［5］

圖7

把苯硫酚(2.75 g，25 mmol)溶于15 ml正己烷中，向溶液中通入氯氣，反應(yīng)到溶液顏色由一開始的無色到變?yōu)槌燃t色為止，得到中間產(chǎn)物苯硫氯。

在一個100 ml的三頸瓶中，加入鄰二苯甲亞胺(5.68 g，38 mmol)，三乙胺(5.6 ml，70 mmol)和 10 ml DMF，反應(yīng)攪拌 1 h。然后再向反應(yīng)瓶里逐滴滴加上面制備的苯硫氯，滴加完畢后，攪拌反應(yīng)0.5 h，反應(yīng)完畢后，把反應(yīng)液倒入100 ml冷水中，析出固體，過濾，干燥，再用熱的無水乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物。

3.3 甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反應(yīng)(圖8)

圖8

在20 ml反應(yīng)管里，把 TEBA(2.27 mg，0.01 mmol)溶解于1 ml THF中，加入0.1 ml 50%的氫氧化鉀溶液，反應(yīng)攪拌0.5 h，再加入底物(29.6 mg，0.1 mmol)，反應(yīng)攪拌 1 h，加入硫代試劑(25.5 mg，0.1mmol)，室溫反應(yīng)6 h，反應(yīng)結(jié)束后，加入3 ml水來終止反應(yīng)，水層用3 ml(×3)二氯甲烷萃取，有機層合并，干燥，蒸去溶劑得到粗產(chǎn)物，再用制備TLC來純化產(chǎn)物(PE∶EA=12∶1)。

反應(yīng)結(jié)果

(1)Ar=Phenyl

(2)Ar=4-methylphenyl

(3)Ar=4-methoxyphenyl

(4)Ar=2-methoxyphenyl

(5)Ar=2-bromophenyl

(6)Ar=4-chlorophenyl

(7)Ar=4-bromophenyl

1 Martin L，Cornille F，Turcaud S，et al.Metallopeptidase inhibitors of tetanus toxin:Acom binatorial approach.J Med Chem，1999，42:515-525.

2 O’Donnell MJ.The enantioselective synthesis of alpha-amino acids by phose-transfer catalysis with achiral schiff base esters.Acc Chem Res，2004，37:506-517.

3 Ferqus S，Euatace SJ，Heqarty AF.Nitrile ylide dimerization:investigation of the carbener reactivity of nitrile ylides.J Org Chem，2004，69:4663-4669.

4 Christian D，Jacqueline CS，Woo D，et al.Total synthesis of(± )-manazacidin D.Tetrahedron Letters 2004，45:7197.

5 Mohammad B，Joseph EK.The Journal of Organic Chemistry.J Org Chem，1969，34:51.