張振鐸

鄭州大學一附院在職博士（河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經內科）鄭州 450000

強直性營養(yǎng)不良 （myotonic dystrophy，DM），是一種常染色體顯性遺傳病。臨床以肌強直、肌無力和肌萎縮為主要特征，伴有內分泌異常、視力減退、心臟受累等多系統(tǒng)損害。起病隱匿、進展緩慢，臨床表現(xiàn)復雜多樣。本研究對一臨床家系進行分析，探討該病的臨床特點，旨在提高對該病的認識水平。

1 臨床資料

5例患者為同一DM家系成員，來自我院神經內科門診。該家系譜如圖1所示。

圖1 DM一家系譜

圖2 先證者左肱二頭肌活檢骨骼肌纖維大小不等，可見肌核內移，肌漿塊和鑲邊空泡（改良Gomori染色×300）

該家系成員共13人，DM 患者5人（男2人，女3人）。先證者男，38歲，5a前出現(xiàn)雙手握力減弱，用力握拳后放松困難，反復活動后癥狀可減輕，久坐后起身困難，行走呈鴨步，蹲下站起、負重行走費力，并感視力減退。病情呈進行性加重且出現(xiàn)脫發(fā)、性功能下降。無肢體麻木、疼痛、肌肉跳動等癥。體格檢查：前額禿頂，斧狀臉，心率80次／min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。神經系統(tǒng)：神清，記憶力減退。雙眼白內障，左眼視力0.8，右眼0.6，張口費力，咀嚼、伸舌動作僵硬。雙側胸鎖乳突肌、魚際肌、肱二頭肌、股四頭肌萎縮，肱二頭肌叩擊可見肌球形成，持續(xù)約2min消失。雙上肢近端肌力Ⅲ級，遠端肌力Ⅳ級，雙下肢近端肌力Ⅳ級弱，遠端肌力Ⅳ級，雙側腱反射減弱，肱二頭肌、腓腸肌叩診可見肌球形成，指間肌群輕度萎縮，雙側病理征陰性。輔助檢查：肌酸激酶（CK）438U／L，乳酸脫氫酶（LDH）322U／L；雙眼裂隙燈檢查：雙側晶體后囊中心白色渾濁，考慮白內障心電圖檢查：竇性心率，左束支傳導阻滯。肌電圖（EMG）：胸鎖乳突肌、肱二頭肌、股四頭肌運動單位動作電位波幅降低、時限縮短，符合肌源性損害表現(xiàn)；放松時可見肌強直電位發(fā)放。左肱二頭肌活檢：橫紋肌萎縮，肌纖維大小不等，肌核內移，可見肌漿塊和鑲邊空泡（見圖2）。其余4例DM患者的臨床資料見表1。

表1 4例DM患者的臨床資料

2 討論

DM是一種常染色體顯性遺傳?。?］，與DM 相關的基因有2型：DM1型和 DM2型。DM1型［2］位于19q 13.2－13.3，編碼強直性肌營養(yǎng)不良蛋白激酶（DMPK），由于該基因3’端非翻譯區(qū)內三核苷酸（CTG）n重復序列拷貝數增加而發(fā)病。正常人（CTG）n重復序列一般小于37。等位基因的長度大于37個CTG重復序列通常是不穩(wěn)定的，在有絲分裂過程中長度可能會增加，下一代通常會遺傳到更長的重復序列，從而產生遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即子代較父代發(fā)病年齡更低，病情更重，以致出現(xiàn)先天性DM1［3］。具有38～49個（CTG）n重復序列為突變臨界狀態(tài)，攜帶者可能表現(xiàn)正常，而下一代會有更高的重復率及發(fā)病可能。（CTG）n重復序列的長度大于50被認為是完全突變，且重復序列的長度與疾病的嚴重程度及發(fā)病年齡密切相關，即重復序列越長，癥狀越重，發(fā)病年齡越?。?］。DM2型［5］位于3q 13.3～24，編碼鋅指蛋白9（ZNF9），由其1號內含子中的表達核苷酸（CCTG）n重復序列拷貝數增加而發(fā)病。

事實上，由于重復的擴增序列位于DMPK和ZNF9非翻譯編碼區(qū)域，并不直接改變所在基因區(qū)域的蛋白編碼［6］：在DM1擴增的CTG重復序列轉錄表達為擴增的CUG－RNA重復序列 （expanded CUG repeat RNA，CUGexp）；在DM2擴增的CCTG轉錄表達為擴增的CCUG－RNA重復序列（expanded CCUG repeat RNA，CCUG－RNAexp）。研究發(fā)現(xiàn)這兩種擴增的RNA重復序列在受損的組織的細胞核內聚集，形成境界清楚的核糖核包涵體（ribonuclear inclusions）。核糖核包涵體在核內的聚集引起 MBNL－1（muscle blind－like 1）和CUGBP－1（CUG－blinding protein 1）功能失調。而 MBNL－1和CUGBP－1是調節(jié)細胞內pre－mRNA選擇性剪接的相互拮抗的調節(jié)因子，選擇性剪切的調節(jié)錯誤引起某些基因如肌鈣蛋白、胰島素受體及肌肉中氯離子通道等編碼的基因在表達過程中發(fā)生拼接錯誤而產生相應的臨床表現(xiàn)。

DM主要臨床特征是以骨骼肌受損為主的多系統(tǒng)受累肌?。?］。骨骼肌受損的臨床主要表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮、肌強直。DM1早期以遠端肌肉受累為主，上肢遠端受累引起手的精細動作不能，下肢遠端受累引起足下垂和踝背曲力弱。亦常累及頭面部肌肉，甚至可以累及呼吸肌。頭面部顳肌、咀嚼肌萎縮，顴骨突出，面容瘦長，呈典型斧狀臉，成為本病特征性面容。胸鎖乳突肌萎縮致頸部細長，伸頸肌力減弱伴過度前伸，呈“鵝頸”。肌強直現(xiàn)象表現(xiàn)為肌肉起動困難，收縮后不能放松，常影響患者的日常功能，如使用工具、旋轉門把手等。肌強直具有熱生現(xiàn)象（warm up phenomenon）［8］，即反復活動后強直癥狀減輕。典型的肌強直易通過叩擊魚際肌或舌肌所引出，形成肌球征，被稱為叩擊性肌強直（percussion myotonia）。DM2早期多累及肢體近端肌肉，如肘伸肌、臀屈肌等，較少累及頭面部肌肉、呼吸肌。心肌受累主要表現(xiàn)為心房纖顫、竇性心動過緩、房室傳導阻滯等心律失常和心肌?。?］，部分患者可能因房室傳導阻滯而猝死［10］。白內障為本病的主要眼部癥狀甚至首發(fā)癥狀，一部分患者甚至在沒有出現(xiàn)骨骼肌系統(tǒng)表現(xiàn)時即出現(xiàn)晶狀體受累而出現(xiàn)視力減退［11］。Kim等［12］報道，除白內障外，視網膜變性也是DM患者視力減退的原因之一，眼底檢查可見視網膜周邊色素上皮細胞褪色。性腺內分泌系統(tǒng)主要由于性腺發(fā)育不良或原發(fā)性腺功能衰竭，男性表現(xiàn)為睪丸萎縮、陽痿、性功能減退等，女性表現(xiàn)為卵巢萎縮或卵巢功能不全、閉經或月經失調、不孕或習慣性流產等。胰島素對糖負荷反應增高，出現(xiàn)糖耐量異常，但糖尿病的發(fā)病率并不高［13］。神經系統(tǒng)主要表現(xiàn)為認知功能下降，大腦白質受損，引起皮質間聯(lián)系中斷可能是其認知功能下降原因之一［14］。

DM實驗室檢查肌酶輕中度升高。肌電圖呈肌強直電位及運動時限縮短，波幅減低，重收縮時出現(xiàn)病理性干擾項等典型肌源性改變［15］。肌肉活檢典型骨骼肌病理改變?yōu)榧±w維大小不等，相嵌分布，肌膜核增多、核內移，排列呈鏈狀，肌原纖維向一側退縮形成肌漿塊，Ⅰ型纖維萎縮、Ⅱ型纖維肥大，核內移早期出現(xiàn)在萎縮的Ⅰ型纖維內，隨著肌力的減弱，核內移明顯增加，到晚期，大多數萎縮肌纖維和肥大肌纖維含有一個或多個內移的核［16］。

本組5例患者均有不同程度的肌強直、肌無力，其中4例有肌萎縮、1例肌萎縮不明顯考慮與病程較短有關?；颊咦杂X肢體僵硬，握拳放松困難、靜坐后邁步困難、用力咀嚼后松口困難等，重復動作后癥狀減輕。叩擊舌肌、大魚際肌、前臂或腿部肌群可有肌球形成。實驗室檢查血清肌酶（CPK、LDH等）輕度升高或正常。肌強直放電和肌源性損害是本病的重要EMG特征，本組肌強直放電出現(xiàn)于全部患者，說明EMG可作為本病臨床診斷的主要輔助檢查方法。本組患者肌肉活檢，其病理學改變與以往的研究報道相同，主要表現(xiàn)為不同程度的肌纖維萎縮、核內移、肌漿塊等，符合DM的診斷標準［15］。從臨床特點看，該家系患者主要表現(xiàn)為肢體遠端肌肉受累，呼吸肌無明顯受累，符合DM2型，類型確診有待于基因檢測。

目前該病尚無有效的治療方法，主要是對癥處理，如服用卡馬西平、丙戊酸鈉控制肌強直，晶體植入治療白內障，安裝起搏器治療心律失常等。針對不同靶點的基因治療如抑制重復序列的擴增、修復突變的DMPK－RNA、改變RNA結合蛋白水平等具有一定的前景［17］。該家系2例患者經中醫(yī)辨證施治1a來病情穩(wěn)定，機制有待進一步探討。

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