吳帥帥 喬小放 趙紅梅 王曉科 王海亮 劉軍

(1吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041；2 長春市第二醫(yī)院)

腦膠質(zhì)瘤(Glioma)是最常見的顱內(nèi)腫瘤〔1〕，約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的一半，其惡性率是全身腫瘤的2%～3%〔2〕。Glioma可分為低級(jí)別膠質(zhì)瘤和高級(jí)別膠質(zhì)瘤。高級(jí)別膠質(zhì)瘤具有迅速性侵襲生長、血管不正常增生、容易破壞腦組織等生物學(xué)特性，這使得惡性膠質(zhì)瘤治療難度大，且預(yù)后較差。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是常見的腦惡性腫瘤，經(jīng)過系統(tǒng)治療后其中位生存時(shí)間仍少于15個(gè)月〔3，4〕。目前，GBM經(jīng)過手術(shù)、放化療等治療后效果仍達(dá)不到患者及家屬的心理預(yù)期。本文對(duì)Glioma治療現(xiàn)狀及臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)治療

1.1顯微外科手術(shù) 隨著顯微鏡、超聲吸引及內(nèi)窺鏡的廣泛使用，使得腦外科顯微手術(shù)方法和適應(yīng)證進(jìn)一步發(fā)展。以往普遍以為手術(shù)無法治療的腫瘤目前可以通過顯微技術(shù)得到相對(duì)解決。目前，在顯微技術(shù)下定位切除顱內(nèi)腫瘤組織逐步成為神經(jīng)外科手術(shù)中的基本操作。

1.2神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù) 神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)腦外科領(lǐng)域的應(yīng)用，使得醫(yī)生在手術(shù)過程中隨時(shí)能對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行高精確定位，有效增強(qiáng)了定位的精準(zhǔn)度。此項(xiàng)技術(shù)分為：常規(guī)神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)、功能神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)、術(shù)間實(shí)時(shí)影像神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)〔5，6〕等。此種治療方式能在保證正常腦組織的情況下盡可能地切除病理組織。顯著改善Glioma患者預(yù)后，降低再復(fù)發(fā)率。

1.3顯示技術(shù)腫瘤切除術(shù) 顯示技術(shù)腫瘤切除術(shù)是目前興起的研究方向。兩種主要顯色技術(shù)為熒光素鈉法和5-氨基酮戊酸(ALA)法。這兩種技術(shù)的相同點(diǎn)是應(yīng)用熒光素或生物酶來標(biāo)記腫瘤組織，在熒光顯微鏡下分辨出特異性被標(biāo)記的膠質(zhì)瘤細(xì)胞，進(jìn)而判斷出腫瘤的邊界。實(shí)驗(yàn)證明〔7〕，在顯色技術(shù)下對(duì)腦膠質(zhì)切除，其特異度及敏感性明顯高于普通手術(shù)方式，同時(shí)降低術(shù)后并發(fā)癥等。

2 放射治療

2.1常規(guī)放療治療(CRT) CRT是不依賴影像學(xué)技術(shù)對(duì)全腦進(jìn)行放射治療。臨床治療中提示對(duì)手術(shù)術(shù)后行常規(guī)全腦CRT可延長惡性Glioma患者的生存時(shí)間〔8〕。但由于全身毒副作用、腫瘤敏感性低和患者自身狀態(tài)差等特點(diǎn)，患者往往不能完成放療劑量而終止放療治療。

2.2立體定向放療 立體定向放射手術(shù)(SRT)是一種針對(duì)體積小于4 cm腫瘤的放療方式，采用立體照射高能放射線將三維光速聚焦在定向腫瘤組織，使被照射腫瘤組織永久性死亡。SRT的優(yōu)點(diǎn)是定位精準(zhǔn)，對(duì)正常腦組織放射線劑量小，針對(duì)腫瘤特異性高。目前，針對(duì)手術(shù)切除難度大且腫瘤范圍較小(病灶直徑<3 cm)，采用SRT治療是較好的選擇。研究證明〔9〕，用SRT治療復(fù)發(fā)性GBM，患者的中位生存期可達(dá)10個(gè)月，生存期較CRT有所延長。

2.3間質(zhì)內(nèi)照射 間質(zhì)內(nèi)照射治療是將125I和103Pd等核素粒子植入瘤體內(nèi)部來診治Glioma的療法，其特點(diǎn)是可使靶區(qū)受到高劑量照射，正常組織受射線影響較小。根據(jù)患者具體情況，一般將放射源粒子放入一定時(shí)間達(dá)到治療效果后取出或?qū)⒘Ｗ娱L時(shí)間植入術(shù)腔壁上，對(duì)殘留腫瘤進(jìn)行持續(xù)性殺傷兩種方法。目前，硼中子俘獲療法(BNCT) 是一種新發(fā)展的放射治療，通過熱中子束與腫瘤內(nèi)的硼發(fā)生裂變反應(yīng)產(chǎn)生的放射效果，其優(yōu)點(diǎn)是能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞并將其消滅，對(duì)無腫瘤侵犯的腦組織和神經(jīng)血管損傷較小〔10〕。國際上的醫(yī)療機(jī)構(gòu)目前對(duì)該療法有了廣泛的認(rèn)可〔11，12〕。目前，BNCT還在進(jìn)一步研究中，但它高選擇性的放療優(yōu)點(diǎn)，將成為日后放射治療的發(fā)展方向。

3 化學(xué)治療

Glioma術(shù)后化療也已成為其綜合治療的重要輔助治療方法，對(duì)防止腫瘤再復(fù)發(fā)具有重要意義。70年代以前，手術(shù)加放療是處理Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)Glioma的首要方案。隨著新型化療藥物的不斷發(fā)明、化療機(jī)制研究的進(jìn)展，治療方案不斷由原來的傳統(tǒng)、全身向局部、個(gè)體化發(fā)展。

3.1全身化療 近年來，對(duì)Glioma治療中最為代表性的藥物為替莫唑胺(TMZ)〔13〕。TMZ聯(lián)合療法成為了GBM首選臨床化療方法，資料也顯示出TMZ 聯(lián)合療法明顯延長GBM患者的生存與預(yù)后〔3，14〕。其缺點(diǎn)是由于血腦屏障的存在，為了使腦組織內(nèi)化療藥物達(dá)到有效的濃度而加大用藥劑量，使全身副作用更為明顯。

3.2局部化療 為提高治療效果，減少毒副作用，超選介入療法和瘤腔內(nèi)化療技術(shù)逐漸備受關(guān)注。超選介入療法是應(yīng)用導(dǎo)管技術(shù)從臨近腫瘤的血管內(nèi)連續(xù)泵入相應(yīng)的化療藥物。雖然此療法與傳統(tǒng)療法相比效果有顯著差異〔15〕，但是靶血管的選擇不可能將藥物只輸送腫瘤灌注區(qū)，這使得相應(yīng)的正常腦組織受到損傷。瘤腔內(nèi)化療技術(shù)是將治療腫瘤的藥物經(jīng)過某種手段送達(dá)腫瘤組織內(nèi)部。其優(yōu)點(diǎn)為瘤腔內(nèi)藥物濃度較高，藥物與腫瘤組織作用時(shí)間長，血腦屏障影響小等。

3.3個(gè)體化化療 個(gè)體化化療是一種新型化療方式，是根據(jù)每個(gè)患者遺傳因素和對(duì)藥物療效基因組學(xué)的不同，采用對(duì)其有特定療效和最優(yōu)的化療藥物方案進(jìn)行化療的方法。優(yōu)點(diǎn)是個(gè)體化化療可以篩選不同的化療藥物和方案，在最短時(shí)間內(nèi)幫助患者選擇最具針對(duì)性的化療方案。有研究證明，少突Glioma化療的敏感性與染色體1p及19q等位基因相關(guān)〔16，17〕，監(jiān)測患者腫瘤化療相關(guān)分子來指導(dǎo)化療方案可能成為化療的新方向。

4 免疫治療

與傳統(tǒng)方法相比，免疫治療可以通過激發(fā)自身免疫系統(tǒng)來自動(dòng)診斷、抑制和消滅腫瘤細(xì)胞，這使得其治療范圍更廣及對(duì)正常神經(jīng)系統(tǒng)的損傷更小，免疫療法記憶棒發(fā)展后或許能成為一種比較理想的治療方法。

4.1主動(dòng)免疫 目前，主動(dòng)免疫主要有抗原負(fù)載的樹突細(xì)胞(DC)疫苗、抗原相關(guān)的合成肽與細(xì)胞疫苗，相對(duì)其他兩種DC疫苗使用較多〔18〕。DCs疫苗包括〔19〕：①Glioma抗原肽致敏的DCs疫苗；②Glioma提取物致敏的DCs疫苗；③Glioma細(xì)胞DCs融合疫苗；④Glioma核酸分子致敏的DCs疫苗；⑤Glioma凋亡小體致敏的DCs疫苗。Vandenberk等〔20〕研究顯示，將腫瘤致敏的DC疫苗接種于GBM患者身上，臨床觀察顯示取得良好效果。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)腦Glioma患者經(jīng)過腫瘤RNA轉(zhuǎn)染制成的DC疫苗治療后也獲得了較好治療效果〔21〕。

4.2被動(dòng)免疫 被動(dòng)免疫治療是指用人工方法給機(jī)體直接輸入免疫物質(zhì)(如抗毒素、丙種球蛋白、淋巴細(xì)胞等)而獲得某種生物產(chǎn)物來抑制或殺傷腫瘤組織。近來，一種新的淋巴細(xì)胞過繼免疫方法正在研究中〔22〕，研究包括：白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-12及干擾素(IFN)等，還包括IL-13受體、黏蛋白(tenascin)單克隆抗體〔24〕、抗CD24單克隆抗體〔25〕、可溶性CD70分子〔25〕、一些免疫調(diào)節(jié)劑等。被動(dòng)免疫的優(yōu)點(diǎn)在于使機(jī)體短時(shí)間獲得特異性免疫能力，但目前臨床研究較少。

5 基因治療

隨著Glioma的生物學(xué)機(jī)制越來越清晰，使用基因療法來診治Glioma的研究也越來越成熟?；蛑委熓侵笇⑼庠葱灾委熂膊〉倪z傳物質(zhì)以載體的方式轉(zhuǎn)植到腫瘤細(xì)胞里，從而增加機(jī)體表達(dá)一種新型生物產(chǎn)物，這種新的生物物質(zhì)可以用來治療Glioma疾病〔26，27〕。

5.1自殺基因治療 自殺基因治療是指將某些病毒的致病遺傳物質(zhì)經(jīng)載體移植到靶細(xì)胞，經(jīng)轉(zhuǎn)錄合成某些毒性物質(zhì)自我殺傷。單純皰疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)是最早被研究指出的自殺基因，這種基因不僅可殺死腫瘤細(xì)胞，還能對(duì)未侵襲的細(xì)胞發(fā)揮旁觀者效應(yīng)〔28〕。有研究證實(shí)〔28〕，HSV-TK對(duì)Glioma細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)自身凋亡作用。M??tt?等〔29〕通過對(duì)惡性Glioma患者進(jìn)行HSV-TK/丙氧鳥苷(GCV)系統(tǒng)治療，結(jié)果顯示可顯著延長患者生存期。

5.2抑癌基因治療 抑癌基因是指控制細(xì)胞分裂、復(fù)制過程起負(fù)調(diào)節(jié)作用的基因。p53抑癌基因與胃腸道腫瘤的發(fā)生具有相關(guān)性。目前尚無確切報(bào)道指出某種特定抑癌基因?qū)χ委烥lioma具有臨床價(jià)值。

5.3抗血管生成基因療法 抗血管生成基因療法即從基因水平上來抑制供應(yīng)腫瘤血管的生成，進(jìn)而阻斷腫瘤的血運(yùn)支持，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞自我凋亡。但目前研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，臨床研究較少。Harding等〔30〕通過顱內(nèi)GBM動(dòng)物模型進(jìn)行抗腫瘤實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示出了預(yù)期抑制腫瘤的效果；Zhen等〔31〕證明了RNA干擾技術(shù)可以降低Glioma的生長和血管的生成，為以后的臨床探究奠定基礎(chǔ)。

6 個(gè)體與綜合治療

因?yàn)榛颊叩淖陨頎顟B(tài)不同、腫瘤生長部位不一、腫瘤與腦組織的關(guān)系不一樣、瘤體大小和性質(zhì)各異等特點(diǎn)，這使得每一位患者手術(shù)方式及放療和化療方案都必須是個(gè)性化的。手術(shù)、放療、化療等聯(lián)合治療方案，能有效提高患者生活質(zhì)量、延長生命周期。臨床醫(yī)生應(yīng)利用好現(xiàn)有的治療手段，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化及綜合性分析，根據(jù)個(gè)體情況差異尋找最合適、最有效的綜合治療方案。個(gè)體與綜合治療方案已成為現(xiàn)在治療Glioma的主流治療方式。

7 展 望

Glioma的診療方式一直是研究的熱點(diǎn)，手術(shù)、放療和化療等綜合療法，都取得了相對(duì)發(fā)展，但臨床治療效果還是無法滿足患者及家屬的預(yù)期。雖然一些新型生物治療(免疫療法)、基因治療也取得相應(yīng)進(jìn)展，但大都局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或前期臨床實(shí)驗(yàn)中。但是，我們深信，隨著高端輔助設(shè)備的出現(xiàn)和新型治療方法(免疫或基因療法)的進(jìn)一步研究，能讓患者及家屬滿意的診療技術(shù)將會(huì)出現(xiàn)。