沈?qū)W全 吳永龍 包戚明 邵建平

(杭州福斯特藥業(yè)有限公司，浙江 杭州 310012)

醫(yī)藥化工

4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工藝研究

沈?qū)W全 吳永龍 包戚明 邵建平

(杭州福斯特藥業(yè)有限公司，浙江 杭州 310012)

研究了依巴尼嗪（Elbanizine)的重要中間體,4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工藝。以脫氫醋酸為原料,經(jīng)過水解、氨解、硝化、氯化四步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶。四步反應(yīng)總收率達(dá)到22.3%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)由核磁氫譜(1H NMR),質(zhì)譜(MS)和元素分析得以表征。

依巴尼嗪；脫氫醋酸；二甲基吡啶；合成工藝

依巴尼嗪(Elbanizine),屬于第二代抗組胺藥，用于緩解過敏性鼻炎等其它過敏的癥狀，無鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。由法國Aventis Pharma研發(fā)，目前還處于臨床階段。化合物,4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶（簡稱：二甲基吡啶）為依巴尼嗪的重要的起始中間化合物[1]。

在依巴尼嗪的的合成文獻(xiàn)報道[1-2]中，沒有對二甲基吡啶的合成的詳細(xì)描述。在文獻(xiàn)[3]中，提供了二甲基吡啶的合成路線(見圖1)，它以6-甲基-3-乙酰基-2,4（H)-吡喃二酮（簡稱：脫氫醋酸）為原料，經(jīng)過氨解，硝化，氯化三步反應(yīng)得到二甲基吡啶化合物；但是在第一步氨化反應(yīng)中，需要高溫高壓的條件，難以應(yīng)用于生產(chǎn)中；并且文獻(xiàn)中三步反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率也比較低。

在文獻(xiàn)[3]報道中，利用脫氫醋酸（2）為原料，經(jīng)過水解和氨解兩步反應(yīng)制得（4），反應(yīng)條件較為溫和利于工業(yè)化，但是兩步反應(yīng)總的質(zhì)量收率僅為34.8%，合成路線見圖2。文獻(xiàn)中水解反應(yīng)[3]使用氯仿萃取，我們直接將水負(fù)壓蒸干，然后重結(jié)晶，所得產(chǎn)物顏色白，收率高；在氨解反應(yīng)中，我們修改了文獻(xiàn)[ 3]中反應(yīng)條件，并且對反應(yīng)溫度、氨水濃度和反應(yīng)物配比做了正交實(shí)驗(yàn)，獲得更佳適合工業(yè)生產(chǎn)的反應(yīng)條件，提高了收率。我們將水解和氨解兩步反應(yīng)的總的質(zhì)量收率提高到59.8%。在硝化反應(yīng)中，我們將文獻(xiàn)[5]中的反應(yīng)溫度20℃~30℃提高到40℃~50℃，使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率得到提高。并且我們還做了破壞實(shí)驗(yàn)，將反應(yīng)溫度提高到70℃硝化反應(yīng)也沒有失控！在氯化反應(yīng)中，我們將文獻(xiàn)[6]中的反應(yīng)溶劑去掉，直接在三氯氧磷中反應(yīng)，不僅提高了收率，而且節(jié)省了溶劑。

因此，我們設(shè)計(jì)了四步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物二甲基吡啶（1），四步總的質(zhì)量收率達(dá)到22.3%，并且反應(yīng)條件適合工業(yè)生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

熔點(diǎn)用RY-1型熔點(diǎn)儀測定,溫度計(jì)經(jīng)校正。HPLC用島津LC-10ATvp液相色譜儀。TLC板用硅膠 GF254（青島海洋化工廠提供）。MS用美國Varian1200型質(zhì) 譜儀 測定 。1HNMR 用 Varian Mercury-400Hz型儀測定。

脫氫醋酸（98%），南通醋酸化工股份有限公司提供；其他試劑均為市售化學(xué)純或分析純試劑。

1.2 2,6-二甲基-4-吡喃酮（3）的制備

在裝有攪拌器、冷凝管的1 L三頸燒瓶中加入脫氫醋酸（2）132 g，精制濃鹽酸480 mL，20℃左右攪拌1 h。然后用加熱套緩慢升溫到100℃，保溫反應(yīng)45~60 min，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。待反應(yīng)完全，負(fù)壓蒸干水，得到粗品。用醋酸乙酯重結(jié)晶，得到95 g白色化合物（3），HPLC含量大于98%。熔點(diǎn)132.9℃~134℃（文獻(xiàn)[3]值134℃）。重量收率為72.0%。

1.3 2,6-二甲基-4-羥基吡啶（4）的制備

1000 mL不銹鋼反應(yīng)釜中，加入72.8 g化合物（3），再加入191 g氨水，封好反應(yīng)釜，開攪拌，開始升溫。當(dāng)溫度到100℃，開始保溫反應(yīng)4 h，HPLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。待反應(yīng)完全，加入5 g活性炭，過濾，濾液負(fù)壓蒸干，然后再用醋酸乙酯重結(jié)晶。冷凍結(jié)晶，得到60.5 g紫白色針狀晶體化合物（4），含量98%。熔點(diǎn)226℃~228℃（文獻(xiàn)[3]值225℃~229℃）。重量收率為83.1%。

1.4 2,6-二甲基-3-硝基-4-羥基吡啶(5)的制備

在裝有攪拌器、冷凝管的250 mL三頸燒瓶中，先投入20 g化合物（4），濃硝酸74.4 mL，攪拌。攪拌1 h后，開始滴加107 mL濃硫酸，保持瓶內(nèi)溫度在10℃~20℃之間。滴加完后，在10℃~20℃保溫反應(yīng)2 h，然后將溫度升到40℃（此時尤其要注意，溫度絕對不能超過70℃臨界溫度），保持瓶內(nèi)溫度在40℃~50℃，反應(yīng)1~1.5 h，取樣，HPLC觀察原料是否反應(yīng)完畢。

反應(yīng)結(jié)束后，倒入到500 mL冰水中，用Na2CO3中和，調(diào)pH值到7左右，消耗Na2CO3290 g。將水先濃縮到約200 mL，再加入200 mL甲醇，充分打漿，過濾，取濾液。負(fù)壓濃縮到干，再加入50 mL水，加熱充分溶解，然后再加入175 mL甲醇，冷卻到室溫，過濾，得到濾液，負(fù)壓濃縮干。然后再加150 mL甲醇和30 mL水，加熱充分溶解，過濾，濾液冷凍析出淡黃色或者白色產(chǎn)物，干燥后得到18.5 g，HPLC含量大于98%。重量收率為92.5%。

1.5 4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶(1)的制備

500 mL三頸燒瓶中，先加入180 mL POCl3，再加入30 g化合物（5），攪拌15 min后，升溫。當(dāng)溫度達(dá)到回流狀態(tài)，（溫度100℃），開始保溫反應(yīng)。反應(yīng)2.5 h后，反應(yīng)結(jié)束。

反應(yīng)結(jié)束后，然后加入500 mL水，然后用二氯甲烷來萃取，最后負(fù)壓蒸干二氯甲烷，得到目標(biāo)產(chǎn)物粗品。用乙醇重結(jié)晶獲得目標(biāo)產(chǎn)品12 g。HPLC含量達(dá)到98%。重量收率為40%。

2 結(jié)構(gòu)分析和結(jié)論

2.1 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析

產(chǎn)物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶（1）的熔點(diǎn)為69℃～70℃。元素分析：由分子式C7H7ClN2O2計(jì)算值為 C:45.0%H:3.75%N:15.0%；實(shí)測值：C:45.1% H:3.80%N:14.9%。質(zhì)譜分析：由分子式C7H7ClN2O2計(jì)算值為 186.5；實(shí)測值：187。1HNMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.18～2.22（m,6H,吡啶環(huán)上2,6位上連接的甲基CH3上的H）7.18(m,1H,吡啶環(huán)上5位上連接的H)。經(jīng)過以上分析手段，證明了目標(biāo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)正確。

2.2 結(jié)論

本文以便宜且易得的脫氫醋酸為原料，先用鹽酸為Lewis酸催化劑進(jìn)行水解反應(yīng)，得到水解產(chǎn)物后，用氨水在密閉的狀態(tài)下升溫，進(jìn)行氨解反應(yīng)；然后用濃硫酸催化，進(jìn)行硝化反應(yīng)；最后用三氯氧磷在回流的狀態(tài)下，進(jìn)行氯化反應(yīng)成功制得目標(biāo)化合物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶?？偟馁|(zhì)量收率達(dá)到22.3%。

本工藝的優(yōu)點(diǎn)是：原料容易獲得，工藝操作簡單，反應(yīng)條件溫和，便于工業(yè)生產(chǎn)；缺點(diǎn)是：最后一步氯化反應(yīng)收率太低，以至于影響整個工藝的總收率。

[1]Hoechst A G.Pyridine compounds,substituted by basic groups,process fortheirpreparation,medicaments containing them and their use:DE,3541428A[P].1987-05-27.

[2]Hoechst A G.Pyridine compounds,pharmaceutical compositions,their use in allergy therapy:US,4792554A[P]. 1988-12-20.

[3]Elben U.Substituted dialkylpyridines and their N-oxides with an electron-withdrawing substituent[J].Drugs Fut, 1989,14,10:981.

[4]王斐云.2，6-二甲基-3,5-二氯-4-吡啶醇的合成及其抗球蟲作用的研究[J].華東化工學(xué)院學(xué)報,1988,14,(3):374-378.

[5]Paul F Fabio.Pyrido[3,4-e]-1,2,4-triazines and related heterocycles as potential antifungal agents[J].Med. Chem.1989,32:2474-2485.

[6]Alberto F de Arriba.Synthesis and SAR of a new series of COX-2-selective inhibitors:pyrazolo[1,5-a]pyrimidines [J].J.Med.Chem.2001,44:350-361.

Synthesis of 4-Chloro-2,6-dimethyl-3-nitro Pyridine

SHEN Xue-quan,WU Yong-long,BAO Qi-ming,SHAO Jian-ping
(Hangzhou FST Pharmaceutical Co.,Ltd.,Hangzhou 310012,China)

The synthesis technology of main intermediate of Elbanizine,4-chloro-2,6-dimethyl-3-nitro pyridine was described.Dehydroacetic acid was used as original material,which was prepared through hydrolysis, ammonia solution,nitrification,chloride to synthesize the target compound,4-chloro-2,6-dimethyl-3-nitro pyridine.The synthesis technology has advantages such as mild conditions,simple operation,lower requirements for production equipment and higher total yield.The total yield of the four synthesis steps is 22.3%.The chemical structure is identified by1H NMR,mass spectrometry and elemental analysis.

Elbanizine;dehydroacetic acid;dimethyl pyridine;synthesis procedure

1006-4184（2012）07-0019-03

2012-06-18

沈?qū)W全（1978-），男，湖北黃岡人，大學(xué)本科畢業(yè)。