李 豪 姬發(fā)祥 馬金華 林明哲 魏文娥 趙久達(dá) (青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海 西寧 810000)

惡性胸腔積液是惡性腫瘤侵犯胸膜或原發(fā)于胸膜本身惡性腫瘤引發(fā)的并發(fā)癥，其出現(xiàn)提示晚期腫瘤〔1〕。目前治療主要是局部治療，但效果并不明顯?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9是腫瘤進(jìn)展的重要促進(jìn)因素〔2〕，血清和胸腔積液中MMP-9高表達(dá)提示預(yù)后不良，觀察其表達(dá)程度，對治療效果可起到一定監(jiān)測效果。重組人血管內(nèi)皮抑制素可抑制腫瘤生長時血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少腫瘤遷移。本實(shí)驗(yàn)關(guān)注重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)聯(lián)合順鉑和博來霉素治療惡性胸腔積液的效果及其對胸腔積液和血清MMP-9的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2010年1月至2011年12月惡性胸腔積液患者60例。均經(jīng)病理學(xué)檢查，并符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他器官惡性腫瘤;②不配合治療。其中男32例，女28例，年齡46～78(平均59.4)歲。類型:鱗癌39例，腺癌19例，腺鱗癌2例。依入院順序隨機(jī)分為觀察組30例，其中男16例，女14例，年齡46～77(平均59.3)歲。對照組30例，其中男16例，女14例，年齡46～78(平均59.5)歲。兩組一般資料及腫瘤類型無明顯差別。

1.2 治療方法 患者治療前胸腔內(nèi)注射2%利多卡因10 ml及地塞米松10 mg。在無菌情況下經(jīng)皮行一次性中心靜脈置管行胸腔閉式引流術(shù)，將胸腔積液基本引流干凈后，對照組注射順鉑80～100 mg和博來霉素30～40 mg。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用恩度45 mg+生理鹽水40 ml。注藥后2 h不斷變換體位，以使藥物在胸腔內(nèi)分布均勻。每周1次，連續(xù)治療4 w后觀察近期療效。

1.3 MMP-9檢測 患者均于治療后抽取胸腔積液及靜脈血5 ml，檢測胸腔積液及血清中MMP-9含量，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)，操作均由主管技師完成，嚴(yán)格按說明書操作。

1.4 療效評價(jià) 按照WHO對惡性胸腔積液近期療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定:分為完全緩解:積液完全消失并維持4 w以上;部分緩解:積液減少50%以上，維持4 w以上;穩(wěn)定:積液減少＜50%，或積液增多不超過25%，維持4 w以上;進(jìn)展:積液增多超過25%。以完全緩解+部分緩解定為有效，計(jì)算有效率。應(yīng)用生存分析評價(jià)遠(yuǎn)期療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SAS6.12統(tǒng)計(jì)軟件，定性資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組總有效率(56.67%，完全緩解5例，部分緩解12例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展1例)明顯優(yōu)于對照組(30.00%，完全緩解1例，部分緩解8例，穩(wěn)定17例，進(jìn)展4例)(χ2=4.343 9，P=0.037 1)。

2.2 兩組治療后胸腔積液及血清MMP-9表達(dá)比較 觀察組治療后胸腔積液及血清MMP-9表達(dá)明顯低于對照組，見表1。

表1 兩組治療后胸腔積液及血清MMP-9表達(dá)比較(±s，mg/L，n=30)

表1 兩組治療后胸腔積液及血清MMP-9表達(dá)比較(±s，mg/L，n=30)

組別 胸腔積液 t值 P值 血清 t值 P值觀察組 307.14±67.98 8.75 0.008 4103.45±25.41 7.51 0.012 0對照組385.19±51.70 161.75±31.24

2.3 兩組治療遠(yuǎn)期隨訪生存分析 經(jīng)生存分析顯示觀察組與對照組生存時間的差別顯著(χ2=11.24，P=0.009 8)。即觀察組患者生存時間明顯長于對照組。見圖1。觀察組3例患者出現(xiàn)輕度消化道反應(yīng)和白細(xì)胞減少，但經(jīng)過積極對癥治療后均好轉(zhuǎn)，未影響治療。

圖1 兩組治療后生存時間比較

3 討論

惡性胸腔積液是晚期腫瘤常見并發(fā)癥，多見于肺癌。由于胸腔積液增長迅速，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，合理及有效的治療至關(guān)重要。在惡性胸腔積液進(jìn)展過程中，機(jī)體內(nèi)相關(guān)基因和蛋白出現(xiàn)明顯變化，其中對轉(zhuǎn)移有重要影響的是 MMP-9。MMP-9分泌增多時可對細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行有效降解，促進(jìn)腫瘤遷移，抑制機(jī)體MMP-9表達(dá)及分泌對腫瘤進(jìn)展有一定抑制作用。血管內(nèi)皮抑制素最初是從小鼠的血管內(nèi)皮瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中分離提純得到的一種內(nèi)源性糖蛋白，它與細(xì)胞外基質(zhì)膠原Ⅹ、Ⅶ羧基末端具有同源性〔3〕。血管內(nèi)皮抑制素對腫瘤的抑制作用機(jī)制如下:①通過多種途徑作用于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，發(fā)揮抑制血管新生作用;②對抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，加速內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;③對抗β連環(huán)素轉(zhuǎn)錄活性，抑制cyclinD1表達(dá)，引起內(nèi)皮細(xì)胞G1期阻滯而發(fā)揮抗腫瘤作用〔4，5〕。

重組人血管內(nèi)皮抑制素是血管新生抑制類藥物，作用機(jī)制是通過抑制形成血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管生成，阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的〔6，7〕。重組人血管內(nèi)皮抑制素與順鉑和博來霉素的聯(lián)合作用能提高腫瘤細(xì)胞對順鉑和博來霉素等化療藥物敏感性〔8，9〕。MMP-9為細(xì)胞外基質(zhì)重要降解酶，對腫瘤進(jìn)展有重要促進(jìn)作用〔10〕，因此聯(lián)合藥物治療有效下調(diào)MMP-9水平，也證實(shí)了重組人血管內(nèi)皮抑制素對轉(zhuǎn)移的有效抑制作用可通過阻礙細(xì)胞外基質(zhì)降解而實(shí)現(xiàn)。綜上，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑和博來霉素治療惡性胸腔積液的效果明顯，且能有效下調(diào)胸腔積液和血清MMP-9表達(dá)，對腫瘤進(jìn)展可能有一定抑制作用。

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