姜 鶴 ，侯云雷，王麗杰，王家昌，唐慧慧 ， 金英學(xué)

(哈爾濱師范大學(xué))

0 引言

坎地沙坦(Candesartan)學(xué)名(±)-2-乙氧基 -1-［［2＇-(1H-四唑 -5-基)［1，1’-聯(lián)苯］-四-基］甲基］-1H-苯并咪唑-7-羧基英文學(xué)名(±)2-ethoxy-［［2’-(1H-tetrazol-5-yl)［1，1’-biphenyl］-4-yl］methyl］-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid.是新型抗高血壓藥物［1］，由日本 Takeda Chem.Ind.Ltd.開發(fā)，1997年在瑞典上市.坎地沙坦是一種非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，因其增加了循環(huán)系統(tǒng)和組織中血管緊張素Ⅱ受體水平阻斷的專屬性和選擇性，具有比血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑更優(yōu)越的特點(diǎn)，降血壓效果好，且少有不良反應(yīng)，是具有良好前景的抗高血壓藥.

3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(Ⅰ)和3-硝基-2-氯甲?；郊姿嵋阴?Ⅱ)是合成坎地沙坦的中間體.文獻(xiàn)報道以二氯亞砜為酰鹵化劑，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在室溫下反應(yīng)4 h.因?yàn)镹，N-二甲基甲酰胺沸點(diǎn)較高，在水中有一定的溶解度，后處理較難，產(chǎn)率降低，而且二氯亞砜為易揮發(fā)液體，儲藏和運(yùn)輸不方便.該文對該反應(yīng)條件進(jìn)行了改進(jìn)，以五氯化磷為酰鹵化劑，替代二氯亞砜，五氯化磷是固體，比二氯亞砜易于儲藏和運(yùn)輸.以二氯甲烷為溶劑，替代N，N-二甲基甲酰胺，降低了溶劑成本，易于反應(yīng)后處理.在反應(yīng)時間不增加的前提下，產(chǎn)率有所提高，由原來的87%提高到95%.反應(yīng)式為

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和藥品

起始原料3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(Ⅰ)由實(shí)驗(yàn)室自制，五氯化磷，二氯甲烷購自國藥集團(tuán)，二氯甲烷使用前經(jīng)純化.

1.2 3-硝基-2-氯甲?；郊姿嵋阴?Ⅱ)的合成

在冰水浴下將3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(10 g，41.8 mol)加入到盛有600 mL二氯甲烷(600mL)三口瓶中，充分冷卻，在攪拌下分次加入五氯化磷(20.1 g，83.6 mol)，約 2 h 加完，撤去冰水浴，常溫攪拌20 min后.緩慢升溫緩慢回流4 h.反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾除去固體，濃縮濾液得白色固體即為產(chǎn)物10.23 g，產(chǎn)率為95%.(文獻(xiàn)產(chǎn)率 87%［1］).

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)中酰鹵化劑為二氯亞砜，雖然反應(yīng)效果好，但過量的二氯亞砜需緩慢加水分解.二氯亞砜是強(qiáng)腐蝕性液體，不便于運(yùn)輸和貯存.五氯化磷是固體，酰鹵化反應(yīng)效果與二氯亞砜相當(dāng)，但因?yàn)槭枪腆w，更便于貯存和運(yùn)輸.文獻(xiàn)中使用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，其沸點(diǎn)高，在水中有一定的溶解度，反應(yīng)結(jié)束后不能在相對較低的溫度下減壓蒸餾除去，需要加入共沸溶劑在相對較高的溫度下減壓蒸餾才能達(dá)到除溶劑目的，增加了后處理難度和成本.改進(jìn)后使用二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)結(jié)束后無需除去溶劑，直接過濾先去除過量的五氯化磷和其他無機(jī)物.濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀簡單減壓蒸餾即可除去二氯甲烷，所得產(chǎn)物無需精制純度即可達(dá)到要求.

3 結(jié)論

改進(jìn)了坎地沙坦中間體3-硝基-2-氯甲?；?苯甲酸乙酯的合成方法.酰鹵化劑用五氯化磷代替二氯亞砜，溶劑用低沸點(diǎn)的二氯甲烷代替高沸點(diǎn)的N，N-二甲基甲酰胺，簡化了后處理，提高了產(chǎn)率，降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn).

［1］ Kobe，Takehiko，Naka，et al.1-(Cyclohexyloxycar-bonyloxy)ethyl-2-［［2-(1H-tetrazol-5-yi)biphenyl-4-yl］methyl］-1H-benzi-midazole-7-carboxylate1 and 1 compositions1 and 1methods1 of 1pharmaceutical use thereof［P］US 5196444.

［2］ Manolis A J，Grossman E，Jelakovic B，et al.Effects of losartan and candesartan mono therapy and losartan/hydrochloro thiazide combination therapy in patients with mild to moderate hypertension ［J］.Clin Ther，2000，22(10):1186-1203.

［3］ Malmqvist K，Kahan T，Dahl M.Angio tensin(Ⅱ)type 1(AT1)receptor blockade in hypertensive women:benefits of candesartan cilexetil versus enalaprilor hydrochloro thiazide［J］.Am J Hypertens，2000，13(5):504-511.

［4］ Kojima M ，Shiojima I，Yamazaki T ，et al.Angiotensin(Ⅱ)receptor antagonist TCV-116 induces regression of hypertensive left ventricular hypertrophy in vivo andinhibits the intracellular signaling pathway of stretchmediatd cardiomyocyte hypertrophy in vitro［J］.Circulation，1994，89(5):2204-2211.