肖 駿，李 均，張 穎，岳瑞華，沈鈞樂

(重慶市急救醫(yī)療中心心內(nèi)科，重慶400014)

心力衰竭的發(fā)生發(fā)展包括了炎性因子、內(nèi)皮功能失調(diào)及氧化應激等眾多機制的參與［1］，其中氧化應激在心臟重構(gòu)及功能紊亂的病理生理過程中發(fā)揮重要作用［2］。既往研究表明，衰竭的心肌組織中黃嘌呤氧化酶高度表達和活性增加，通過催化活性氧的大量生成，介導心肌肥厚和擴張［3］;而別嘌醇(allopurinol)作為黃嘌呤氧化酶的競爭抑制劑，除具有臨床治療痛風的作用外，還能顯著減少活性氧的生成，抑制衰竭心臟的室腔肥大和功能紊亂，降低慢性心衰患者的住院率和死亡率［4－5］，改善血管內(nèi)皮功能［6］和外周血流［7］，并且這種獲益獨立于降低尿酸的水平。但也有研究結(jié)果提示，別嘌醇并不能改善非選擇性心力衰竭患者的心功能和臨床事件，僅對高尿酸血癥患者有所獲益［8］。另外，別嘌醇的某些不良反應值得臨床關注［9］。因此，本研究擬評價別嘌醇治療非高尿酸血癥慢性心力衰竭患者的臨床益處，并觀察其臨床應用的安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組

連續(xù)入選2008年7月～2009年6月在重慶急救醫(yī)療中心就診的非高尿酸血癥慢性心力衰竭患者125例，其中冠心病(coronary artery disease，CAD)71例，均為冠脈造影所證實，包括前壁心肌梗死37例，下壁心肌梗死21例，側(cè)壁心肌梗死5例;擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)29例，嚴格排除缺血性、酒精性等因素所致心肌病;其他疾病25例。將患者隨機分為別嘌醇組(allopurinol group，在標準藥物治療的基礎上加用別嘌醇300 mg/d，重慶青陽藥業(yè)，國藥準字H50021422)62例與對照組(control group，標準藥物抗心衰治療)63例，治療期6個月。1)入選標準:①年齡43～71歲;②美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級;③血尿酸正常;④病情平穩(wěn)，已應用標準抗心衰藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或受體拮抗劑(ARB)，β受體阻滯劑(β-blocker)，地高辛(digoxin)和利尿劑(diuretics)，部分CAD患者使用他汀類(statins)藥物;⑤同意參加本項研究并簽署知情同意書。2)排除標準:①明確或懷疑有高血壓和糖尿病的患者;②合并自身免疫性疾病或肝、腎功能不全者;③對別嘌醇過敏的患者。本研究獲得重慶市急救醫(yī)療中心倫理委員會的批準。

1.2 血液標本的收集與檢測

所有患者分別在入選及治療6個月時各抽取1次外周靜脈血，分離血漿待測。各生化指標采用酶法在全自動生化儀上測定;血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腦利鈉肽(BNP)采用ELISA方法測定。

1.3 肱動脈內(nèi)皮功能檢測

經(jīng)年齡、性別匹配后，在入選及治療3個月時應用彩色超聲診斷儀檢測DCM患者肱動脈血管內(nèi)皮功能，測定肱動脈基礎內(nèi)徑(D0)，反應性充血內(nèi)徑(D1)，含服硝酸甘油后內(nèi)徑(D2)。如下公式計算加壓反應性充血前后血管內(nèi)徑變化百分率FMD(%)=(D1－D0)/D0×100%;含服硝酸甘油后血管內(nèi)徑變化百分率NTG－MD(%)=(D2－D0)/D0×100%。

1.4 左心室功能評價

在入選時及治療6個月后評估兩組患者的NYHA心功能分級，并檢測所有患者的左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，用雙平面Simpson法測定左室射血分數(shù)(LVEF)。

1.5 安全性評價與隨訪

在入選時及治療6個月后監(jiān)測藥物安全性，包括肝、腎功能與肌酸激酶。繼續(xù)隨訪6～18個月，觀察別嘌醇對患者長期心臟事件的影響。心臟事件定義為心血管死亡及因心力衰竭再住院。

1.6 統(tǒng)計學分析

用SPSS 17.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±s)表示。計數(shù)資料的組間比較采用Independent-Samples t檢驗，率的比較應用χ2檢驗。治療前后計數(shù)資料的比較采用Paired-Samples t檢驗。參數(shù)之間的關系應用線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料情況

兩組患者的年齡、性別組成、病因、病程及臨床指標等各項基線情況均無明顯差別，兩組患者在ACEI、β受體阻滯劑等標準藥物治療的應用情況也相似(表1)。

2.2 心功能變化

患者血漿BNP水平與NYHA分級和LVEF明顯相關(P＜0.01)。治療6個月后，別嘌醇組患者NYHA心功能分級明顯改善，BNP水平下降，左心室內(nèi)徑縮小，LVEF增加(均P＜0.01)。對照組患者NYHA心功能分級有所改善(P＜0.05)，LVEF無明顯增加。兩組患者治療前后的血糖與血壓均無明顯變化(表2)。

表1 別嘌醇組和對照組臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between the patients adding allopurinol and control groups

2.3 肱動脈內(nèi)皮功能變化

與基線水平比較，DCM對照組患者的FMD無明顯變化;加用別嘌醇治療后，患者FMD明顯增加(P＜0.01);兩組的NTG-MD無明顯變化(表3)。

2.4 血漿TNF-α水平的變化

與基線水平比較，6個月時，對照組患者血漿TNF-α水平無明顯下降;而加用別嘌醇治療后則顯著下降(P＜0.01)(表4)。

2.5 安全性分析

兩組患者血尿酸的基線水平在正常范圍內(nèi)。6個月后，別嘌醇組患者血尿酸無明顯下降，無肝腎功能異常，肌酸激酶無明顯增高(表4)。1例患者因過敏性皮炎終止治療。

表2 治療6個月后別嘌醇組和對照組的心功能比較Table 2 Comparison of cardiac functions between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

表2 治療6個月后別嘌醇組和對照組的心功能比較Table 2 Comparison of cardiac functions between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 compared with baseline;#P ＜0.01 compared with control group．

index baseline(n=125) control group(n=63) allopurinol group(n=62)NYHA 2.45±0.50 2.33±0.41* 2.02±0.30＊＊#BNP(pmol/L) 1157.4±554.4 911.2±406.5 544.7±377.8＊＊#LVEDD(mm) 66.0±8.3 64.8±9.7* 62.5±9.8＊＊#LVESD(mm) 54.3±10.4 52.7±11.5* 49.1±12.3＊＊#LVEF(%) 37.7±12.0 40.1±11.3 44.5±12.7＊＊#systolic pressure(mmHg) 113.5±18.4 113.4±14.2 114.5±17.6 diastolic pressure(mmHg) 74.2±11.1 71.8±9.8 73.8±11.6 fasting plasma glucose(mmol/L)5.15±0.47 5.24±0.56 5.21±0.39

表3 治療3個月后別嘌醇組和對照組血管內(nèi)皮功能的比較Table 3 Comparison of vascular endothelial functions between the patients adding allopurinol and control groups 3 months after treatment(±s)

表3 治療3個月后別嘌醇組和對照組血管內(nèi)皮功能的比較Table 3 Comparison of vascular endothelial functions between the patients adding allopurinol and control groups 3 months after treatment(±s)

*P＜0.01 compared with baseline;#P＜0.01 compared with control group．

index baseline(n=29)control group(n=14)allopurinol group(n=15)D0(mm)3.58±0.57 3.55±0.44 3.69±0.45 D1(mm) 3.75±0.54 3.70±0.42 4.07±0.39 FMD(%) 4.75±2.40 4.23±3.52 10.46±4.28*#D2(mm) 4.20±0.48 4.17±0.40 4.29±0.45 NTG-MD(%)17.52±2.87 17.46±5.16 15.95±6.02

表4 治療6個月后別嘌醇組和對照組的血生化指標的比較Table 4 Comparison of plasma biochemical indicators between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

表4 治療6個月后別嘌醇組和對照組的血生化指標的比較Table 4 Comparison of plasma biochemical indicators between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

*P＜0.01 compared with baseline;#P＜0.01 compared with control group．

index baseline(n=125)control group(n=63)allopurinol group(n=62)UA(μmol/L)321.4±42.5 327.9±58.1 305.6±52.9 TNF-α(ng/L) 27.2±16.0 26.5±11.1 20.3±14.0*#ALT(U/L) 28.4±13.6 26.9±9.0 27.5±11.2 Cr(μmol/L) 81.3±18.6 85.7±19.2 82.8±25.1 CPK(U/L)79.1±41.6 85.1±32.0 88.3±34.9

2.6 心臟事件

所有患者平均隨訪6～18(9.6±2.2)個月，有1例患者失訪。7例患者發(fā)生心臟事件，其中別嘌醇組2例因心衰住院，對照組1例因心衰死亡、4例因心衰住院。

3 討論

別嘌醇在慢性心力衰竭中的益處已為大量基礎研究所證實［10］，目前許多臨床研究開始用其治療心力衰竭患者，結(jié)果表明長期大劑量(＞300 mg/d)別嘌醇治療通過減少氧化應激改善血管內(nèi)皮功能，可顯著降低死亡率和住院率，并且這種獲益獨立于降低血尿酸水平［4－6］。但也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在中度和重度心衰患者中，別嘌醇并不能改善非選擇性心衰患者的心功能和臨床事件，僅對高尿酸血癥患者有所獲益［8］。

鑒于血尿酸是心血管事件獨立的危險因子［3］，本研究采用前瞻性對照設計，隨機入選了非高尿酸血癥慢性心衰患者。考慮到藥物的安全性，選擇了常規(guī)劑量(300 mg/d)的治療方案，結(jié)果證實加用別嘌醇治療6個月，可顯著改善慢性心衰患者的心功能，而兩組患者血尿酸降低水平無明顯差異，表明別嘌醇治療的獲益獨立于血尿酸水平的降低。

TNF-α持續(xù)升高是心功能惡化的重要指標［11］，其表達受氧化應激的調(diào)控。本研究首次證實，別嘌醇300 mg/d治療6個月能夠降低心衰患者血漿TNF-α水平，這可能與別嘌醇能有效地減少其上游調(diào)控因子活性氧有關。另外，氧化應激可導致心力衰竭患者外周血管內(nèi)皮功能受損［12］。為了排除糖尿病、高血壓和冠心病等因素對血管內(nèi)皮功能的影響，本研究選擇性地檢測了別嘌醇對單純DCM心力衰竭患者外周血管內(nèi)皮功能的作用，結(jié)果顯示，別嘌醇能夠改善DCM心衰患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，但不影響非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，與前述報道相一致［6－7］。

盡管別嘌醇對心力衰竭患者的益處已逐漸明確，但臨床應用的安全性不容忽視［9］。本研究顯示，給予別嘌醇300 mg/d治療心力衰竭6個月，并未影響患者的肝、腎功能，也未升高肌酸激酶。由于研究觀察時間短，且選擇的是病情相對平穩(wěn)的慢性心衰患者，故研究結(jié)果不能推廣到所有患者。如何根據(jù)患者的具體情況選擇藥物以及如何選擇用藥劑量有待進一步研究。

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