朱 占 海

（沈陽燃?xì)庥邢薰荆?遼寧 沈陽 110005）

6，6-二溴青霉烷砜酸的合成工藝

朱 占 海

（沈陽燃?xì)庥邢薰荆?遼寧 沈陽 110005）

以6-APA（6-氨基青霉烷酸）為起始原料，經(jīng)重氮化、溴化、成鹽、氧化反應(yīng)制得6，6-二溴青霉烷砜酸，重氮化、溴化反應(yīng)在水相和有機(jī)相中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-5～-10 ℃，氧化反應(yīng)在水相進(jìn)行，反應(yīng)溫度為5～10 ℃，總收率為78.8%。反應(yīng)條件較溫和，操作簡單，易于工業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)。

6-APA；吸光度；pH；6，6-二溴青霉烷砜酸

6，6-二溴青霉烷砜酸是合成β—內(nèi)酰胺霉抑制劑藥物——舒巴坦鈉的中間體，隨著舒巴坦鈉藥物的廣泛應(yīng)用，6，6-二溴青霉烷砜酸的需求量也在提高，因此該工藝也受到人們的觀注。文獻(xiàn)[1-4]報(bào)道：以6-APA為起始原料，經(jīng)重氮化、溴化、成鹽、氧化反應(yīng)制得 6，6-二溴青霉烷砜酸，作者在原有工藝的基礎(chǔ)上，改變了操作條件，增加終點(diǎn)控制方法，使反應(yīng)過程簡化，也易于控制，更適合于工業(yè)生產(chǎn)。反應(yīng)方程式如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和原料

721分光光度計(jì)（上海天普分析儀器有限公司）；雷磁PHSJ-3F型精密pH計(jì)（上海圣科儀器設(shè)備有限公司）；6-APA、亞硝酸鈉、亞硫酸氫鈉、高錳酸鉀、溴素、氫氧化鈉、氯化鈉（工業(yè)級）；二氯甲烷、乙酸乙酯、硫酸、磷酸（分析級）。

1.2 6，6-二溴青霉烷酸（Ⅱ）的合成

在500 mL四口反應(yīng)瓶中加入35 mL去離子水，攪拌下加入16.8 g（0.24 mol）亞硝酸鈉，溶解后，加入150 mL二氯甲烷，降溫至-5～-10 ℃，慢慢滴加2 mL（0.04 mol）濃硫酸，再滴加13 mL（0.25 mol）溴素，保持溫度-5～-10 ℃之間。將 6-APA水懸浮液（6-APA：21.6 g(0.1 mol)+60 mL去離子水）慢慢滴加到反應(yīng)液中，滴畢，在-5～-10 ℃保溫反應(yīng)1 h，升溫至0 ℃，滴加20%亞硫酸氫鈉水溶液，溫度保持在5～10 ，大約滴加4 h，結(jié)果是反應(yīng)液略帶棕黃色，取樣檢測，在440 nm波長下測量二氯甲烷層的吸光度，吸光度值為0.2～0.6之間為合格。將反應(yīng)液倒入分液漏斗靜止分層，水層再加入50 mL二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液100 mL洗滌有機(jī)層，靜止分層，有機(jī)層用于下步反應(yīng)。

1.3 6，6-二溴青霉烷砜酸（Ⅰ）的合成

將1.2步的有機(jī)層加入到四口反應(yīng)瓶中，攪拌下加入200 mL去離子水，降溫至5 ℃，慢慢滴加40%氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH值7～7.5之間，攪拌30 min，復(fù)測不變，靜止2 h后分層，取水層。向有機(jī)層中加入 50 mL去離子水再萃取 1次，調(diào)pH=7～8之間。合并水層至1 000 mL四口瓶中，降溫至 5 ℃，滴加氧化劑，氧化劑為高錳酸鉀 20 g（0.13 mol）、磷酸7.5 mL（0.13 mol）和200 mL去離子水的混合液，過程中控制溫度在5～10 ℃，滴加終點(diǎn)為反應(yīng)液滴至濾紙上紫色不消失為止。反應(yīng)45 min后，加入200 mL乙酸乙酯，滴加30 mL濃硫酸，保持溫度在5～10 ℃，加畢，測pH值小于0.5，慢慢加入亞硫酸氫鈉固體，直到棕色固體全部溶解為止。靜止分層，水相再加入100 mL乙酸乙酯萃取1次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液150 mL洗滌1次，有機(jī)層置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行減壓蒸餾，控制真空度在-0.095 MPa以下，水浴溫度為60 ℃，當(dāng)有大量結(jié)晶析出時(shí)，加去離子水，繼續(xù)蒸餾水，將乙酸乙酯用水全部帶出為止。降溫至10℃以下，過濾，用去離子水洗滌濾餅，真空干燥，得白色晶體 30.8 g（按 6-APA計(jì)收率 78.8%，mp199～201℃（分解）），文獻(xiàn)[5]精制收率 72%，mp201 ℃（分解）。

2 結(jié)果與討論

2.1 重氮化反應(yīng)溫度

重氮化反應(yīng)溫度一般在 0～10 ℃進(jìn)行，是強(qiáng)放熱過程，本文是將濃硫酸滴加到亞硝酸鈉溶液中，放熱明顯，為了保證重氮鹽的穩(wěn)定，作者將反應(yīng)溫度控制在-5～-10 ℃進(jìn)行，效果很好。

2.2 重氮化反應(yīng)溶劑的選擇

目前有兩種溶劑的方法，一種是選擇乙酸乙酯為溶劑，另一種是選擇二氯甲烷為溶劑，用乙酸乙酯作溶劑時(shí)，在中和成鹽時(shí)，乙酸乙酯分解，造成乙酸乙酯單耗量大，因此作者選用二氯甲烷作溶劑。

2.3 氧化反應(yīng)溶劑的選取

文獻(xiàn)[3]報(bào)道，氧化反應(yīng)是在乙酸乙酯和水兩相中進(jìn)行，而氧化劑高錳酸鉀通常要在水溶液中使用，高錳酸鉀是一種強(qiáng)的氧化劑，乙酸乙酯的存在，對安全有一定的危險(xiǎn)，故作者將氧化反應(yīng)單獨(dú)于水相進(jìn)行，安全而且對反應(yīng)無影響。

3 結(jié) 論

通過對合成工藝的改進(jìn)，以6-APA為原料，經(jīng)重氮化、溴化、成鹽、氧化反應(yīng)制得6，6-二溴青霉烷砜酸，在溴中和時(shí)，采用測量吸光度的方法判定終點(diǎn)，保證雜質(zhì)6-溴青霉烷酸的量最小，氧化反應(yīng)用反應(yīng)液滴至濾紙上紫色不消失為止來判定終點(diǎn)，從而使用氧化反應(yīng)更加完全，避免雜質(zhì)6，6-二溴青霉烷亞砜酸的生成。而且氧化反應(yīng)是在水相中進(jìn)行，比在水相和有機(jī)相混合液中進(jìn)行更加安全，有利于工業(yè)生產(chǎn)。

［1］程宏輝，謝朝暉.舒巴坦鈉合成工藝的研究[J]．化工設(shè)計(jì)通訊，2001，27（2）：61-62.

［2］王正平，韓俊鳳.舒巴坦合成新工藝的研究[J]．精細(xì)化工原料及中間體，2005(09)：12-3.

［3］邱方利，潘富友.舒巴坦鈉的合成[J].化學(xué)世界,2006(02)：99-101

［4］陳興娟，侯秀梅,等.舒巴坦的工藝優(yōu)化研究[J]．化工中間體，2007(02)：30-2.

［5］Moore BS，Carroll RD，Volkmann RA．Penicillanic acid 1.1-disoxide and its ester and intermediate: US,4420426[P].1979-05-05.

Synthesis Technology of 6,6-Dibromide Sulbactam

ZHU Zhan-hai
（Shenyang Gas Co.,Ltd., Liaoning Shenyang 110005，China）

6,6-Dibromide sulbactam was prepared from 6-aminopenicilanic acid (6-APA) by diazotization, bromination, salification, and oxidation, total yield was 78.8%.The diazotization and bromination were carried out in aqueous phase and organic phase at -5～-10 ℃ ,and the oxidation was carried out in aqueous phase at 5～10 ℃. The technology is easy to realize industrial production because of mild reaction conditions and simple operation.

6-APA; Absorbance; pH; 6,6-dibromide sulbactam

TQ 465

A

1671-0460（2012）09-0932-02

2012-04-18

朱占海（1969-），男，遼寧沈陽人，工程師，1994年畢業(yè)于撫順石油學(xué)院應(yīng)用化學(xué)專業(yè)，從事精細(xì)化工產(chǎn)品生產(chǎn)與研究工作。E-mail：guangke888@sina.com。