周征成 樓小亮

脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid-binding proteins，F(xiàn)ABP)家族是由一組多源性的細(xì)胞內(nèi)小分子蛋白質(zhì)組成，廣泛分布于哺乳動物及人類的心、肝、小腸、脂肪、腦、骨骼肌等細(xì)胞。近年的研究表明心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-fatty acid binding protein，HFABP)可以作為心肌梗死診斷、預(yù)后的敏感、有效生化標(biāo)志物，亦有研究提示H-FABP可以作為腦梗死診斷、預(yù)后等判斷的生化標(biāo)志物。近年來對于H-FABP的研究更進(jìn)一步揭示HFABP可能與癡呆、代謝綜合征等疾病相關(guān)。本文就H-FABP的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究狀況進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 H-FABP的生理學(xué)

FABP廣泛分布與哺乳動物的各組織細(xì)胞中，目前已在哺乳動物中分離出9種基因，主要有：肝臟型、心型、腸型、腦型、表皮型、脂肪細(xì)胞型等[1]。

FABP根據(jù)它們富含的部位或首次被檢測到的部位而命名，但這樣命名可能會造成誤解，因為很多脂肪酸結(jié)合蛋白可以表達(dá)于多種組織中，如H-FABP存在于心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞及腦細(xì)胞，而一個組織中也可有多種脂肪酸結(jié)合蛋白表達(dá)，如腦組織中含有H-FABP及腦型脂肪酸結(jié)合蛋白[2-4]。

所有脂肪酸結(jié)合蛋白均和一條飽和或不飽和長鏈脂肪酸具有很高的親和力，而肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白可以和兩條長鏈脂肪酸結(jié)合[2-5]。這些小分子蛋白(分子量15 KDa)只有部分氨基酸序列同源20%～70%，但它們的三級結(jié)構(gòu)卻高度相似[2-4]。因此它們和長鏈脂肪酸都具有很高的親和力。

脂肪酸結(jié)合蛋白家族雖然結(jié)構(gòu)相似，都與脂肪酸結(jié)合，但它們在特定組織都有其各自不同的功能，H-FABP主要分布于肌肉組織和腦組織。H-FABP在心肌中起著轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸到線粒體進(jìn)行β氧化；轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸到特定的磷脂池；并與細(xì)胞核受體發(fā)生相互作用；參與心肌分化、抑制心肌增殖及脂質(zhì)燃料利用[3，6]。腦組織中H-FABP起著攜帶花生四烯酸進(jìn)入大腦磷脂池；維持ω6／ω3-多不飽和脂肪酸的平衡；維持成年大腦細(xì)胞分化狀態(tài)；并與唐氏綜合癥、阿爾茨海默病有關(guān)[4，7-8]。腦組織中同時還含有腦型脂肪酸結(jié)合蛋白(brain-fatty acid binding protein，B-FABP)和皮膚型脂肪酸結(jié)合蛋白(skin-fatty acid binding protein，S-FABP)，其功能見表1。

表1 心肌組織及腦組織細(xì)胞所含F(xiàn)ABP及其功能

正常情況下血漿僅含少量H-FABP，當(dāng)細(xì)胞受損時，血液中H-FABP的濃度可以升高，因此可以在臨床上用來作為疾病診斷的生化標(biāo)志物。H-FABP主要經(jīng)腎清除，血H-FABP濃度與腎功能有關(guān)。

2 H-FABP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究

2.1 急性腦卒中的早期診斷及預(yù)后判斷 H-FABP被認(rèn)為是急性冠狀動脈綜合征的早期生化標(biāo)志物，它在心肌細(xì)胞損傷后1～3 h即可在血漿中檢測到[9-11]。但H-FABP廣泛分布，因此特異性不高。H-FABP不僅存在于心肌細(xì)胞內(nèi)，也存在于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)。因此有一些試驗嘗試證實H-FABP是否可以作為急性腦梗死早期診斷生化標(biāo)記物。

Zimmermann等[12]通過臨床試驗在急性卒中患者中將血H-FABP、 神 經(jīng)元-特 性 烯醇 化 酶(Neuron specific enolase，NSE)、S100B蛋白水平變化進(jìn)行對比，提出H-FABP可能成為一個有效的急性腦卒中的早期診斷生化標(biāo)記物，但試驗樣本量小，仍需要進(jìn)一步大樣本研究。

血清H-FABP在腦梗死時可升高，腦細(xì)胞損傷越多，血清H-FABP濃度是否越高呢，H-FABP能否作為腦梗死嚴(yán)重程度的標(biāo)志物呢，Wunderlich等[13]通過測定急性腦卒中患者HFABP和B-FABP水平發(fā)現(xiàn)兩者均在卒中后2～3 h達(dá)高峰，并持續(xù)120 h，并且H-FABP在早期升高的水平與卒中后神經(jīng)功能缺損相關(guān)，因此認(rèn)為H-FABP有可能成為腦損害及嚴(yán)重程度的快速生化標(biāo)志物。

但是近來有試驗得出不同的結(jié)論，Akpinar[14]發(fā)現(xiàn)在 20例確診急性腦梗死患者中僅有1例患者H-FABP呈現(xiàn)陽性反應(yīng)，且該例患者被發(fā)現(xiàn)同時伴有非Q波心肌梗死，因此認(rèn)為H-FABP不能作為急性腦卒中的早期診斷工具。Fanny Herisson等[15]亦得出H-FABP并不能作為急性腦卒中診斷及預(yù)后判斷的早期生化標(biāo)記物，該實驗均在腦卒中4.5 h采血樣本，結(jié)果腦卒中患者H-FABP水平與對照組并無統(tǒng)計學(xué)意義，腦梗死組與腦出血組H-FABP水平也沒有統(tǒng)計學(xué)意義，因此也無法達(dá)到區(qū)分腦出血與腦梗死。

為什么臨床試驗會得出不同的結(jié)果呢？H-FABP在神經(jīng)細(xì)胞受損后會快速釋放入血，但它很快從腎臟清除，在周圍循環(huán)中的半衰期約 20 min[16]，而血H-FABP濃度是否升高及升高程度還取決于腎功能，這可能是H-FABP不能作為腦梗死早期診斷標(biāo)志物的原因之一。而腦出血與腦梗死均通過損傷神經(jīng)細(xì)胞導(dǎo)致H-FABP釋放入血，病理生理過程相似，因此也難以通過檢測H-FABP來區(qū)分兩者。

H-FABP在急性腦卒中的早期診斷及預(yù)后判斷的價值目前尚無法確定，仍需更多實驗加以驗證，并探討兩種不同結(jié)論的原因，進(jìn)一步分析H-FABP在腦卒中領(lǐng)域的價值。

2.2 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究 H-FABP盡管在急性腦卒中的早期診斷及預(yù)后判斷的價值無法肯定，但近年來卻發(fā)現(xiàn)它與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。Yamamoto等[17]發(fā)現(xiàn)缺乏H-FABP的患者由氟派啶醇誘導(dǎo)的四肢僵直癥狀會加重，通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，氟派啶醇能誘導(dǎo)紋狀體釋放乙酰膽堿，在H-FABP基因敲除鼠中，乙酰膽堿的釋放顯著增加，并證明H-FABP是通過多巴胺D2受體發(fā)揮作用，因而認(rèn)為H-FABP可以通過多巴胺D2受體調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的活動。也有試驗發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征和阿爾茨海默病患者大腦H-FABP表達(dá)減少，由此看來，H-FABP與神經(jīng)功能密切相關(guān)[8]。而在癡呆相關(guān)疾病中，未發(fā)現(xiàn)H-FABP在周圍循環(huán)中水平變化，卻發(fā)現(xiàn)腦型脂肪酸結(jié)合蛋白水平的升高[18]。H-FABP在腦細(xì)胞中的功能提示它與癡呆、帕金森病等疾病相關(guān)，但目前這方面的研究比較少，它在這些疾病發(fā)病機(jī)制中起何種作用，在治療這些疾病時是否具備潛在的治療價值都有待于進(jìn)一步研究探尋。

3 小結(jié)

H-FABP是FABP家族一員，廣泛分布于全身各組織細(xì)胞中。近年來的研究肯定了H-FABP在急性冠狀動脈綜合征早期診斷及其預(yù)后判斷上具有穩(wěn)定有效的價值，但需要結(jié)合高靈敏肌鈣蛋白T檢測法。但在急性腦卒中的早期診斷及預(yù)后判斷的價值無法肯定，仍需要深入研究分析。而最近的研究發(fā)現(xiàn)H-FABP與癡呆、帕金森病等疾病相關(guān)，H-FABP在其發(fā)病機(jī)制中所起的作用，以及是否可以通過它發(fā)揮治療作用均需要更多的研究進(jìn)一步探索。

[1]Choromańska B，Mysliwiec P，Dadan J，et al.The clinical significance of fatty acid binding proteins [J].Postepy Hig Med Dosw，2011，65：759-763.

[2]Storch J，McDermott L.Structural and functional analysis of fatty acid-binding proteins [J].J Lipid Res，2009，50(S)：S126-131.

[3]Binas B，Erol E.FABPs as determinants of myocellular and hepatic fuel metabolism[J].Mol Cell Biochem，2007，299(1-2)：75-84.

[4]Owada，Y.Fatty acid binding protein： localization and functional significance in the brain [J].Tohoku J Exp Med，2008，214(3)：213-220.

[5]Richieri GV，Ogata RT，Zimmerman AW，et al.Fatty acid binding proteins from different tissues show distinct patterns of fatty acid interactions [J].Biochemistry，2000，39(24)：7197-7204.

[6]Tang MK，Kindler PM，Cai DQ，et al.Heart-type fatty acid binding proteins are upregulated during terminal differentiation of mouse cardiomyocytes，as revealed by proteomic analysis[J].Cell Tissue Res，2004，316(3)：339-347.

[7]Murphy EJ，Owada Y，Kitanaka N，et al.Brain arachidonic acid incorporation is decreased in heart fatty acid binding protein gene-ablated mice[J].Biochemistry，2005，44(16)：6350-6360.

[8]Watanabe A，Toyota T，Owada Y，et al.Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype [J].PLoS Biol，2007，5(11)：e297.

[9]Chan CP，Wan TS，Watkins KL，et al.Rapid analysis of fatty acid-binding proteins with immunosensors and immunotests for early monitoring of tissue injury[J].Biosens Bioelectron，2005，20：2566-2580.

[10]Alhadi HA，F(xiàn)ox KA.Do we need additional markers of myocyte necrosis： The potential value of heart fatty-acid-binding protein[J].QJM，2004，97：187-198.

[11]Hsu BG，Chen YC，Lee RP，et al.Fasting serum level of fattyacid-binding protein 4 positively correlates with metabolic syndrome in patients with coronary artery disease[J].Circ J，2010，74：327-331.

[12]Zimmermann-Ivol CG，Burkhard PR，Le Floch-Rohr J，et al.Fatty acid binding protein as a serum marker for the early diagnosis of stroke： a pilot study[J].Mol Cell Proteomics，2004，3(1)：66-72.

[13]Wunderlich MT，Hanhoff T，Goertler M，et al.Release of braintype and heart-type fatty acid-binding proteins in serum after acute ischaemic stroke[J].J Neurol，2005，252(6)：718-724.

[14]Akpinar O，Geyik S，A?ikalin A，et al.H-FABP in the early diagnosis of stroke[J].J Neurol，2009，256(11)：1922-1923.

[15]Herisson F，Delaroche O，Auffray-Calvier E，et al.Ischemiamodified albumin and heart fatty acid-binding protein： could early ischemic cardiac biomarkers be used in acute stroke management？ [J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2010，19(4)：279-282.

[16]Veerkamp JH，Zimmerman AW.Fatty acid-binding proteins of nervous tissue[J].J Mol Neurosci，2011，16()：133-142.

[17]Yamamoto Y，Shioda N，Owada Y，et al. Regulation of dopaminergic neuronal activity by heart-type fatty acid binding protein in the brain[J].Yakugaku Zasshi，2011，131(4)：497-501.

[18]Teunissen CE，Veerhuis R，De Vente J，et al.Brain-specific fatty acid-binding protein is elevated in serum of patients with dementia-related diseases[J].Eur J Neurol，2011，18(6)：865-871.