岳計(jì)輝 溫盛霖 程敏鋒 程木華

強(qiáng)迫癥(obsesive-compulsive disoder，OCD)是一種常見的慢性、高復(fù)發(fā)、高致殘性精神疾病。目前研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者存在執(zhí)行功能的缺陷，但也存在不一致的結(jié)果，這可能與強(qiáng)迫癥異質(zhì)性、共病抑郁、藥物治療以及測驗(yàn)工具的選擇等有關(guān)[1-3]。神經(jīng)心理認(rèn)知功能的損害提示大腦功能異常，而應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)顯像(single photon emission computed tomography，SPECT)檢測 rCBF 變化，可評估大腦功能。本研究在控制共病抑郁和藥物等干擾因素下評測OCD患者的執(zhí)行功能，并應(yīng)用SPECT局部腦血流顯像及SPM分析強(qiáng)迫癥患者rCBF變化特點(diǎn)及其與執(zhí)行功能的關(guān)系，為OCD的治療提供新的靶點(diǎn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自2010年10月至2011年3月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心理科門診及住院的強(qiáng)迫癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)中強(qiáng)迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且2位主治或主治以上精神科醫(yī)師的診斷一致；②Yale-brown強(qiáng)迫量表(the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale，Y-BOCS)總分 ＞ 16分；③首次發(fā)病，未用過任何精神藥物或其他影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的物質(zhì)；④否認(rèn)兩系三代中有精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重軀體或腦器質(zhì)性疾病史；②有顱腦外傷史；③有精神病性癥狀或既往有精神障礙史；④合并其他精神障礙，包括合并重度抑郁情緒即24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD) 總 分 ＞ 35分者；⑤色盲、色弱者。共入組患者26例，男16例，女 10例；年齡 16～45歲，平均(27.1±9.0)歲；受教育年限9～22年，平均(12.9±3.2)年；均為右利手；病程 1～5年，平均(3.0±1.3)年；Y-BOCS總分 15～37分，平均(24.36±6.53)分。

正常對照組為中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院工作人員、其他單位員工、學(xué)生等，均為健康自愿者，共20名。其中男11名，女9名；年齡19～41歲，平均(29.0±6.8)歲；受教育年限 9～16年，平均(14.0±2.4)年。其年齡、受教育年限、利手等均與患者組匹配。兩組的性別、年齡、受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝0.793，P＞0.05；t＝1.74，P＞0.05；t＝ 1.05，P ＞ 0.05)。

1.2 儀器與藥物 儀器為同機(jī) SPECT／CT儀，型號為GE Discovery VH，圖像處理軟件由美國GE公司提供，SPM統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖分析軟件來源于網(wǎng)絡(luò)(http： ／／www.fil.ion.ucl.ac.uk／spm)。腦灌注顯像劑：锝-99m標(biāo)記的L-乙基半胱氨酸二聚體(99mTc-ECD)由中國同位素公司廣州服務(wù)中心提供。

1.3 SPECT／CT同機(jī)腦顯像方法 數(shù)據(jù)采集按顯像條件為探頭配帶低能高分辨準(zhǔn)直器(LEHP)，放大倍數(shù)1.3，矩陣128×128，以最小旋轉(zhuǎn)半徑，用連續(xù)旋轉(zhuǎn)斷層采集模式(Continue Mode)，每旋轉(zhuǎn)一周時(shí)間為4分，采集8周完畢。調(diào)用原始數(shù)據(jù)，然后疊加圖象，選腦斷層顯像重建程序，進(jìn)行常規(guī)斷層圖象重建處理，顯示橫斷面、矢狀面、冠狀面及三維腦斷層圖象，存盤轉(zhuǎn)換出DICOM圖像數(shù)據(jù)。分為靜息狀態(tài)顯像和認(rèn)知激活狀態(tài)顯像。

1.3.1 靜息狀態(tài)顯像 第一次掃描前30 min囑患者口服高氯酸鉀(KClO4)，封閉腦脈絡(luò)叢及甲狀腺，在暗室中閉目休息以避免聲光刺激，30 min后經(jīng)肘靜脈(已置留置針)注入99mTc-ECD740～1110 MBq。注藥后繼續(xù)在暗室中休息，15 min后進(jìn)行rCBF顯像掃描，掃描時(shí)間約16 min。

1.3.2 認(rèn)知激活狀態(tài)顯像 第一次掃描后在安靜操作室采用威斯康星卡片測驗(yàn)對患者進(jìn)行認(rèn)知激活。威斯康星卡片采用128張版本，當(dāng)測驗(yàn)進(jìn)行到64張時(shí)(歷時(shí)約4～6 min)給患者同樣經(jīng)肘靜脈注射同樣劑量的99mTc-ECD，注射藥物過程中實(shí)驗(yàn)不間斷，注射藥物后仍繼續(xù)進(jìn)行，直至分類測驗(yàn)結(jié)束(整個(gè)分類過程約8～12 min)。

1.4 強(qiáng)迫癥執(zhí)行功能評價(jià) 采用威斯康星卡片分類測驗(yàn)改良版(Modified Wisconsin Card Sorting Test，M-WCST)[4]。 手工版，共有 4 張刺激卡片和128張分類卡片，主要測定患者的執(zhí)行功能，包括分類、概念形成、選擇性記憶和知覺轉(zhuǎn)移的能力。

1.5 SPM圖像數(shù)據(jù)處理 ①腦灌注斷層圖像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，首先在儀器工作站上把重建好的腦灌注斷層圖像，用輸出命令輸出DICOM格式文件，拷貝到后臺工作站，用MRIcro軟件把DICOM文件轉(zhuǎn)換后，備SPM調(diào)用處理；②圖像數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化：選用轉(zhuǎn)換圖像與標(biāo)準(zhǔn)模板進(jìn)行比較，對圖像進(jìn)行空間歸一化，使之與Talarach圖譜為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化立體空間相匹配。并對圖像進(jìn)行空間平滑，推薦為像素大小的兩至三倍范圍進(jìn)行象素平滑，以提高信噪比。

1.6 SPM統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)模型設(shè)計(jì)為強(qiáng)迫癥rCBF圖像與正常對照兩組資料t檢驗(yàn)。分組選中預(yù)處理的圖像進(jìn)行統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖分析，為了檢測強(qiáng)迫癥患者與正常對照組大腦特定區(qū)域的血流灌注的區(qū)別，用高斯隨機(jī)理論進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與推斷，為了校正隨機(jī)效應(yīng)引起的誤差，對預(yù)處理過的圖像以50 mL／100 g／min比例對每一個(gè)圖像標(biāo)準(zhǔn)化后，評估分析得到一個(gè)由一系列數(shù)值構(gòu)成Z統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖SPM｛T｝。然后以正常對照腦rCBF圖像象素為參考值，統(tǒng)計(jì)模型設(shè)計(jì)為強(qiáng)迫癥患者腦rCBF降低或增高像素觀察值進(jìn)行Z檢驗(yàn)，按α＝0.001作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，并以象素范圍域值為10個(gè)象素族進(jìn)行校正，無效假設(shè)為P﹤0.001(family wise error FEW方法)來評估的，顯示強(qiáng)迫癥患者腦灌注圖像降低或增高象素區(qū)域。根據(jù)volume顯示的降低或增高區(qū)域的talariach坐標(biāo)值，應(yīng)用talariach軟件查詢坐標(biāo)對應(yīng)大腦位置。

2 結(jié)果

2.1 靜息狀態(tài)下患者組與正常對照局部腦血流(rCBF)灌注的比較 患者組在靜息狀態(tài)下rCBF存在灌注增高及降低的現(xiàn)象。灌注降低的區(qū)域主要包括右半球的枕部楔葉，左半球的頂下小葉及小腦蚓部(Z＞3.29，P＜0.001)；灌注增高的區(qū)域主要包括右半球的豆?fàn)詈藲ず?、丘腦及扣帶回，左半球的豆?fàn)詈藲ず撕托∧X扁桃體(Z＞3.29，P＜0.001)，見表1。其中圖2-A為靜息狀態(tài)下灌注降低最大強(qiáng)度投影圖，圖2-B為灌注增高的最大強(qiáng)度投影圖。

表1 靜息狀態(tài)下患者組rCBF變化特點(diǎn)

表2 認(rèn)知激活時(shí)患者組rCBF變化特點(diǎn)

2.2 激活狀態(tài)下患者組與正常對照局部腦血流(rCBF)灌注的比較 患者組在認(rèn)知激活后未見有灌注降低的區(qū)域，異常腦區(qū)均表現(xiàn)為灌注增高，主要分布在左半球枕部楔葉、舌回、丘腦外側(cè)核及豆?fàn)詈藲ず?，右半球的丘腦外側(cè)核及豆?fàn)詈藲ず?Z＞3.29，P＜0.001)，見表2。圖 3為認(rèn)知激活狀態(tài)下灌注增高的最大強(qiáng)度投影圖及3D圖。

2.3 患者組執(zhí)行功能的損害 患者組各項(xiàng)認(rèn)知功能評定結(jié)果，在威斯康星測驗(yàn)中，完成分類數(shù)(t＝ 3.122，P ＜ 0.05)、正確應(yīng)答數(shù)(t＝ 5.043，P ＜0.05)、錯誤應(yīng)答數(shù)(t＝ 4.126，P ＜ 0.05)、持續(xù)錯誤數(shù)(t＝ 5.82，P ＜ 0.05)、 非持續(xù)錯誤數(shù)(t＝2.221，P＜0.05)等方面與正常對照組相比，有顯著性差異。見表3。

圖2 A靜息狀態(tài)：OCD與NC相比較rCBF增高病灶的腦最大強(qiáng)度投影圖；B靜息狀態(tài)：OCD與NC相比較rCBF降低病灶的腦最大強(qiáng)度投影圖

圖3 A激活狀態(tài)：左圖為OCD rCBF增高病灶的腦最大強(qiáng)度投影圖，B為rCBF增高病灶投影到MRI 3D圖

表3 患者組與正常對照組執(zhí)行功能(WCST)的比較

2.4 患者組rCBF與執(zhí)行功能的相關(guān)分析 通過SPM統(tǒng)計(jì)分析，患者組WCST與左側(cè)額葉直回、眶回明顯相關(guān)。見表4。

3 討論

近幾年研究發(fā)現(xiàn)，大腦局部灌注增高可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能異常興奮，引起眶額葉皮質(zhì)—邊緣—基底節(jié)的功能失調(diào)，這可能是導(dǎo)致強(qiáng)迫癥發(fā)病的重要病因[4]。本研究結(jié)果顯示，在靜息狀態(tài)下，強(qiáng)迫癥患者rCBF存在灌注增高或降低的現(xiàn)象。灌注降低的區(qū)域主要包括右半球的枕部楔葉，左半球的頂下小葉及小腦蚓部；灌注增高的區(qū)域主要包括右半球的豆?fàn)詈藲ず恕⑶鹉X及扣帶回，左半球的豆?fàn)詈藲ず撕托∧X扁桃體，與林雄標(biāo)等人的研究部分一致[5]。在認(rèn)知激活狀態(tài)下，只有灌注增高的，未見有灌注降低的區(qū)域，主要分布在左半球枕部楔葉、舌回、丘腦外側(cè)核及豆?fàn)詈藲ず?，右半球的丘腦外側(cè)核及豆?fàn)詈藲ず?。因此，我們認(rèn)為強(qiáng)迫癥患者rCBF變化特點(diǎn)為基底節(jié)、枕葉的rCBF增高和小腦rCBF降低。

表4 強(qiáng)迫癥認(rèn)知功能與rCBF的相關(guān)分析

基底節(jié)對運(yùn)動的選擇起著重要作用，失調(diào)時(shí)會造成難以抑制的思維和行為。臨床證據(jù)提示強(qiáng)迫癥的發(fā)病與選擇性基底節(jié)功能失調(diào)有關(guān)。如與基底節(jié)功能障礙密切相關(guān)的Tourette's綜合征，15%～18%的患者有強(qiáng)迫癥狀，遠(yuǎn)高于強(qiáng)迫癥的患病率。Ho Pian等[6]報(bào)告認(rèn)為強(qiáng)迫癥患者中在治療前丘腦rCBF增高，但治療后只有有效者丘腦rCBF才降低。枕葉作為視覺中樞，近來也發(fā)現(xiàn)它與認(rèn)知功能的記憶、注意有著不可分割的聯(lián)系。Fan等[7]認(rèn)為視覺注意障礙是一種因?yàn)檎砣~功能失調(diào)，導(dǎo)致注意解脫過程困難所致，當(dāng)新的刺激出現(xiàn)的時(shí)候，不能夠從舊的刺激中擺脫出來。這可能是出現(xiàn)強(qiáng)迫思維的原因之一。小腦是維持身體平衡、調(diào)節(jié)肌張力、協(xié)調(diào)軀體的運(yùn)動機(jī)能的功能，但現(xiàn)在越來越多的神經(jīng)心理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小腦與心理活動關(guān)系也較為密切，如運(yùn)動技能的學(xué)習(xí)和運(yùn)用、言語的機(jī)能、執(zhí)行功能等[8]，Kang等[9]也曾對10例強(qiáng)迫癥患者在治療前后通過fMRI研究發(fā)現(xiàn)治療后患者額皮質(zhì)下環(huán)路、頂葉-小腦環(huán)路均有明顯改善，尤其是殼核、小腦及海馬的改善與即刻及延遲回憶呈顯著相關(guān)。

許多研究通過認(rèn)知功能測驗(yàn)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者存在認(rèn)知功能的缺陷，推測強(qiáng)迫癥患者可能存在著腦功能的異常。本研究通過威斯康星卡片分類測驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥患者存在執(zhí)行功能缺陷，與既往研究一致[1-3]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥患者執(zhí)行功能缺陷只與眶額皮質(zhì)功能有關(guān)。但本研究并未發(fā)現(xiàn)眶額皮質(zhì)灌注異常，因此推測是眶額葉-基底節(jié)循環(huán)功能所致。有研究者[10]針對強(qiáng)迫癥患者的認(rèn)知功能缺陷曾提出了一種的額葉皮質(zhì)-基底節(jié)模型，他們認(rèn)為基底節(jié)是大腦皮質(zhì)的“認(rèn)知模式發(fā)生器”，強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能缺陷是因?yàn)檫@一環(huán)路在直接刺激及間接抑制兩者之間失平衡所致，如獎賞和處罰、沖動和抑制等，強(qiáng)迫癥患者的認(rèn)知功能缺陷及某些癥狀表現(xiàn)與基底節(jié)密切相關(guān)。Deckersbach等[11]認(rèn)為強(qiáng)迫癥患者原發(fā)病灶是基底節(jié)區(qū)的紋狀體，紋狀體病變引起了丘腦水平的門控功能缺陷，導(dǎo)致了眶額皮層(與強(qiáng)迫性思維有關(guān))和前扣帶回(與非特異性焦慮有關(guān))的高度激活。強(qiáng)迫行為是一種儀式性行為，用作代償紋狀體的功能，最終使丘腦發(fā)揮門控功能，從而緩解焦慮。

綜上所述，強(qiáng)迫癥患者rCBF變化特點(diǎn)為基底節(jié)、枕葉的rCBF增高和小腦rCBF降低；存在執(zhí)行功能缺陷，且與上述腦區(qū)間接影響眶額皮質(zhì)功能有關(guān)。本研究的不足之處在于，SPECT的分辨率較差，SPM分析產(chǎn)生的假陽性；病例數(shù)不多，無法根據(jù)強(qiáng)迫癥不同起病年齡、病程、臨床亞型、難治與否等方面進(jìn)行分組比較，因此需在擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究。

[1]溫盛霖，程敏峰，岳計(jì)輝.氟伏沙明和氯丙咪嗪對強(qiáng)迫癥患者療效和認(rèn)知功能的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2010，4(3)：297-300.

[2]岳計(jì)輝，溫盛霖，程敏峰，等.首次發(fā)病的強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36(9)：533-536.

[3]周朝昀，沙維偉，張曉斌，等.難治性強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能及影響因素[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，21(6)：390-392.

[4]Menzies L，Achard S，Chamberlain SR，et al.Neurocognitive endophenotypes of obsessive-compulsive disorder.Brain，2007，130(12)：3223-3236.

[5]林雄標(biāo)，張英男，余常紅，等.強(qiáng)迫癥患者局部腦血流灌注研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2005，31(2)：92-95.

[6]Ho Pian KL，Van Megen HJ，Ramsey NF，et al.Decreased thalamic blood flow in obsessive-compulsive disorder patients responding to fluvoxamine[J].Psychiatry Res，2005，138(2)：89-97.

[7]Fan J，McCandliss BD，F(xiàn)ossella J，et al.The activation of attentional networks[J].Neuroimage，2005，26(2)：471-9.

[8]Sanematsu H，Nakao T，Yoshiura T，et al.Predictors of treatment response to fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder：an fMRI study[J].J Psychiatr Res，2010，44(4)：193-200.

[9]Kang DH，Kwon JS，Kim JJ，et al.Brain glucose metabolic changes associated with neuropsychological improvements after 4 months of treatment in patients with obsessive-compulsive disorder[J].Acta Psychiatr Scand，2003，107(4)：291-297.

[10]Graybiel AM，Rauch SL.Toward a neurobiology of obsessivecompulsive disorder[J].Neuron，2000，28(2)：343-347.

[11]Deckersbach T，Dougherty DD，et al.Functional imaging of mood and anxiety disorders[J].Neuroimaging，2006，16(1)：1-10.