向 繁，陳 俊，印 季

肺動脈高壓 (PAH)是一類以各種肺內(nèi)或肺外疾病引起的，以肺動脈收縮壓 (PASP)和PVR進行性升高為特征，由于肺血管重塑引起肺循環(huán)血流動力學改變，最終可導(dǎo)致右心衰竭，甚至死亡。其主要病理機制是血管收縮、血管重塑及原位血栓形成［1］。PAH的治療以擴血管治療藥物，其目的是使肺動脈壓下降，心排血量增加，緩解癥狀，增強體力。理想的肺血管擴張藥應(yīng)是選擇性的松弛肺血管平滑肌并能解除支氣管痙攣，改善通氣提高PaO2。臨床多采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，以及鈣拮抗劑等藥物用于治療PAH，其不良反應(yīng)多，療效不滿意。目前實驗研究表明鹽酸法舒地爾可顯著降低PAH實驗動物的肺動脈壓力，對體循環(huán)壓力影響較小，而且可逆轉(zhuǎn)PAH中肺血管的重構(gòu)［2］。為了探討鹽酸法舒地爾治療肺動脈高壓的效果，對64例肺動脈高壓患者給予鹽酸法舒地爾治療，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年10月─2011年10月住院診斷為肺動脈高壓患者64例，均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［3］相關(guān)診斷標準。按照隨機數(shù)字表法隨機分為兩組:治療組32例，男20例，女12例，年齡44～85(68.25±9.44)歲，對照組32例，男18例，女14例，年齡50～86(69.35±10.72)歲。兩組患者的年齡、性別、病程、病情差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 考慮到右心導(dǎo)管檢查為有創(chuàng)性檢查，不易為大部分患者所接受，而超聲心動圖檢查為無創(chuàng)性檢查，同時重復(fù)性好，且與右心導(dǎo)管檢查方法有較好的關(guān)聯(lián)性，本實驗采用以超聲心動圖測定PASP＞40mmHg為PAH的診斷基線值［4］。分類符合2003年WHO在Venice召開的分類會議［5］。

1.3 治療方法 患者入院后均常規(guī)予以超聲心動圖、血氣分析、肺功能、胸片、胸CT、生化等檢查。兩組患者均給予鼻導(dǎo)管吸氧、抗感染、支氣管舒張劑、止咳祛痰及相應(yīng)對癥支持治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾 (商品名:川威，天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))60mg，加入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)14d。

1.4 療效評定 參照《慢性肺原性心臟病病情分級和療效判斷標準》中的療效標準擬定。顯效:咳嗽、咳痰、發(fā)紺、雙肺啰音、水腫消失或明顯減輕，意識清楚;心功能改善達Ⅱ級;血氣分析指標氧分壓 (PaO2): ＞60mmHg，二氧化碳分壓 (PaCO2) ＜50mmHg;X線片示雙肺炎癥吸收或大部分吸收;心電圖示心律失常消失或減輕。好轉(zhuǎn):上述各項指標好轉(zhuǎn)或部分減輕，心功能提高Ⅰ級，意識清楚;雙肺啰音基本消失或散在;心功能改善達Ⅰ級;血氣分析指標PaO2＞50mmHg，PaCO2＜50mmHg;X線片示肺部炎癥部分吸收;心電圖示心律有所改善。無效:上述各項指標無變化，心功能無改善或加重。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包作統(tǒng)計處理。計量資料以標準差±均數(shù)()表示，兩組組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為91%，對照組總有效率為88%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組治療前后的血液動力學指標比較 兩組SPAP、PaCO2和PaO2治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義 (均P＜0.05);治療組SPAP、PacO2和PaO2與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義 (均P＜0.05，見表2)。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of clinical effect between two groups

表2 兩組治療前后的血液動力學指標比較(，mmHg)Table 2 Comparison of hemodynamics indexes before and after treatment between two groups

表2 兩組治療前后的血液動力學指標比較(，mmHg)Table 2 Comparison of hemodynamics indexes before and after treatment between two groups

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2.3 步行試驗結(jié)果 通過步行試驗來評價療效，兩組通過比較，療效有顯著差異。治療組治療前檢測6 min步行實驗其實測距離為 (243±29)m，相比對照組治療前6 min步行距離為 (248±33)m，治療組與對照組治療前相比較無明顯差異。治療組治療后其實測距離為 (368±46)m，治療前后差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);對照組治療后為 (332±40)m，治療前后差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 治療組32例患者中，共有3例出現(xiàn)惡心嘔吐，2例頭昏、頭痛，患者尚能忍受，上述各癥狀在治療療程結(jié)束后即消失。治療組用藥后均復(fù)查血壓、心率、肝腎功能、血小板計數(shù)、凝血時間，其結(jié)果較用藥前無明顯改變。

3 討論

肺循環(huán)高壓是由多種病因引起肺功能和結(jié)構(gòu)的不可逆性改變，發(fā)生反復(fù)的氣道感染和低氧血癥，導(dǎo)致一系列體液因子和肺血管的變化，使肺血管阻力增加，肺動脈血管重塑，引起右心室擴大，產(chǎn)生肺動脈高壓。研究表明，慢性缺氧和野百合堿所致大鼠肺動脈高壓模型以及嚴重肺動脈高壓患者肺組織和肺動脈中Rho激酶活性均顯著增高［6］。

法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑即細胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，研究表明血管平滑肌的收縮是平滑肌細胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高后，從而激活一些關(guān)鍵酶。當Ca2+達到一定濃度時，與Ca2+結(jié)合蛋白鈣調(diào)素結(jié)合，激活肌球蛋白輕鏈磷酸化酶，將肌球蛋白輕鏈磷酸化，引起血管平滑肌的收縮。法舒地爾通過阻斷血管收縮過程中肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而達到擴張血管，抑制血管痙攣。近來研究發(fā)現(xiàn)，在PAH動物模型以及嚴重PAH患者，檢測其肺組織和肺動脈中Rho激酶活性均明顯升高，而予以Rho激酶抑制劑后可降低肺動脈生長因子的表達和基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生以及增加凋亡信號，同時發(fā)現(xiàn)對肺血管細胞的生長具有負性調(diào)節(jié)作用。法舒地爾可能是通過舒張血管平滑肌細胞，調(diào)節(jié)內(nèi)皮衍生舒張因子與收縮因子之間的平衡以及促進血管重構(gòu)以及抑制炎性反應(yīng)等機制治療肺動脈高壓，從而改善肺動脈高壓的病理進程。綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾能明顯改善肺動脈高壓患者的短期療效，而其具體的機制還需待進一步的研究。

1 McLaughlin VV，Archer SL，Badesch DB，et al.ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension［J］.Circulation，2009，119(16):2250－2294.

2 Abe K，Shimokawa K，Morikawa K，et al.Long－term treatment with a Rho－kinase inhibitor improves monocrotaline－induced fatal pulmonary hypertension in rats［J］.Circ Res，2004，94:385.

3 中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南 (2007年修訂版) ［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8－17.

4 程顯聲，郭建華.1996～2005年阜外心血管病醫(yī)院肺動脈高壓住院構(gòu)成比變化［J］.中華心血管病雜志，2007，35(3):251.

5 王秋芬，廖玉華.歐洲心臟病協(xié)會2004年肺動脈高壓診斷和治療指南簡介 ［J］.臨床心血管病雜志，2005，21(7):385.

6 Olson MF.Applications for ROCK kinase inhibition ［J］.CurrOp in Cell Biol，2009，20:242 －248.