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        克羅恩病的臨床治療策略

        2012-09-07 03:07:40趙俊章
        胃腸病學 2012年12期
        關鍵詞:活動期單克隆瘺管

        趙俊章 王 格 夏 冰

        武漢大學中南醫(yī)院消化內科 湖北省腸病醫(yī)學臨床研究中心 腸病湖北省重點實驗室(430071)

        克羅恩病(Crohn’s disease,CD)是一種病因尚不十分明確的腸道慢性炎性肉芽腫性疾病。CD在歐美多見,年最高發(fā)病率可達10.7/10萬~20.2/10萬[1];亞洲地區(qū)生病率相對較低,但近年我國呈持續(xù)增長趨勢[2]。CD病變可見于口腔至肛門的任何消化管腔,但以末端回腸和鄰近結腸多發(fā),呈節(jié)段性或跳躍性分布。臨床以腹痛、腹瀉、腹部包塊、瘺管、肛周膿腫等消化系統(tǒng)表現(xiàn)為主,伴有消瘦、發(fā)熱、貧血等全身表現(xiàn)以及關節(jié)、皮膚、口腔黏膜等腸外表現(xiàn)。CD可反復發(fā)作,常伴有腸梗阻、腸穿孔、腹腔膿腫、瘺管、感染、癌變等并發(fā)癥,嚴重影響患者的生活質量和預后。

        目前CD的治療以藥物治療為主,營養(yǎng)支持、手術治療等亦發(fā)揮一定作用。根據(jù)病變部位、程度、有無并發(fā)癥以及個體對藥物的反應和耐受程度,治療方法不盡相同。本文就CD的臨床治療策略作一概述。

        一、活動期CD的治療

        活動期CD的治療應根據(jù)病變活動度和部位,權衡治療效益與不良反應的風險,與患者充分交流后制定治療方案。按病情活動度可將活動期CD分為輕度、中度和重度。

        1.輕度活動期病變:末端回腸輕度活動期病變時,新藥布地奈德(budesonide)誘導緩解的效果優(yōu)于氨基水楊酸類藥物,與傳統(tǒng)皮質類固醇類藥物相當,但不良反應明顯減少,因而目前備受推崇。布地奈德的推薦劑量為9 mg/d。一項Meta分析[3]表明51%~60%的CD患者在接受布地奈德治療8~10周獲得誘導緩解。

        病變累及結腸時,氨基水楊酸類藥物柳氮磺吡啶(SASP)3~6 g/d或美沙拉秦(mesalazine)3.2~4 g/d可有效誘導緩解,但效果僅略優(yōu)于安慰劑,且不良反應發(fā)生率較高,因此不推薦其作為主要誘導緩解的藥物。

        2.中度活動期病變:對中度活動期CD,潑尼松龍(prednisolone)和布地奈德均能有效誘導緩解,且潑尼松龍的療效優(yōu)于布地奈德,但更易引起不良反應[3]。約50%的CD患者以激素誘導后會產(chǎn)生激素依賴或激素抵抗,75%的患者在激素誘導緩解一年后復發(fā),無論是否以免疫抑制劑維持緩解[4]。對于激素抵抗或激素依賴的患者,肌內注射或皮下注射甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)可誘導緩解,但MTX具有導致骨髓抑制和肝毒性的不良反應[5]??鼓[瘤壞死因子(TNF)-α單克隆抗體如英夫利西、阿達木單抗、賽妥珠單抗對CD的誘導緩解效果顯著,可減少患者激素用量。對激素誘導無效的患者,抗TNF-α單克隆抗體亦能有效誘導緩解,聯(lián)用免疫抑制劑時,誘導效果更顯著。抗整聯(lián)蛋白α-4單克隆抗體可使抗TNF-α單克隆抗體誘導無效的CD患者達到誘導緩解。在病變累及結腸時,氨基水楊酸類藥物的誘導緩解效果不確定,而抗TNF-α單克隆抗體誘導效果較好[4]。

        此外,抗菌藥物僅在懷疑合并敗血癥時使用。

        3.重度活動期病變:重度活動期CD的誘導緩解推薦靜脈給藥潑尼松龍等皮質類固醇類藥物,但目前尚無研究證實其最佳劑量,一般采用潑尼松龍40~60 mg/d靜脈滴注,皮質類固醇類藥物無效時可選用環(huán)孢素(cyclosporin)或他克莫司(tacrolimus)誘導緩解,但兩者尚缺乏隨機對照試驗證實其療效[4]??筎NF-α單克隆抗體英夫利西、阿達木單抗等能有效誘導緩解重度CD,可有效降低手術率和住院率。如抗TNF-α單克隆抗體誘導緩解2~6周無效,或合并狹窄、腸梗阻、腹部柔軟包塊時,可行手術治療。CD并發(fā)腸梗阻時,應禁食并給予腸外營養(yǎng)支持。CD并發(fā)膿腫時可行經(jīng)皮膚引流或手術開放引流[6]。

        重度活動期CD常難以判斷是否合并敗血癥,因此可保守使用抗菌藥物如環(huán)丙沙星或甲硝唑等治療[6]。當重度CD累及結腸,且藥物治療無效時,可行結腸切除術。

        4.特殊部位病變的誘導緩解

        ①小腸廣泛病變:小腸廣泛病變時,腸道負擔一般較重,常引起營養(yǎng)吸收障礙。誘導緩解一般以皮質類固醇類藥物為主,并可聯(lián)合使用免疫抑制劑,同時營養(yǎng)支持可作為輔助手段。早期使用抗TNF-α單克隆抗體對小腸廣泛病變的誘導效果較好,因此患者如有預后不良指征,應早期應用抗TNF-α單克隆抗體。合并并發(fā)癥時,可考慮手術治療,但切除術可引起短腸綜合征。當小腸特定位置狹窄時,可考慮狹窄成形術[6]。

        ②食管和胃、十二指腸病變:食管和胃、十二指腸病變時,質子泵抑制劑(PPI)可作為誘導緩解的選擇藥物,同時合用皮質類固醇類藥物和硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)或MTX??筎NF-α單克隆抗體可作為難治性病變的選擇藥物。當病變部位發(fā)生狹窄時,可行內鏡擴張術或手術擴張[7]。

        5.其他療法:新型治療方法如調節(jié)性T細胞(Tregs細胞)治療、寄生蟲治療、干細胞移植、中藥治療、微生態(tài)制劑治療等,均有研究結果證實可有效緩解誘導活動期CD。卵白蛋白-特異性Tregs細胞可誘導難治性CD緩解,且與劑量相關[8];口服豬鞭蟲卵有利于輕-中度活動期CD患者病情的改善,4例患者中3例誘導緩解,1例取得臨床應答,但其有效性仍需大樣本試驗驗證[9];姜黃素可改善輕-中度活動期CD的病情,降低疾病活動指數(shù)[10]。但上述研究僅限于小樣本人群試驗,各種新型療法的治療效果和安全性仍需大樣本試驗驗證。多項循證醫(yī)學證據(jù)發(fā)現(xiàn)益生菌對急性期CD的誘導緩解無效,糞便移植可減輕活動期CD患者的臨床癥狀以及口服藥物劑量,但效果遠低于其對潰瘍性結腸炎(UC)的作用[11]。

        二、緩解期CD的維持治療

        使用激素誘導緩解的患者需進行維持治療,激素依賴的CD是維持治療的絕對指征。事實上,除輕度初發(fā)病例、很少復發(fā)且復發(fā)時為輕度并易于控制者外,CD患者經(jīng)誘導緩解后均應接受維持治療以防止復發(fā)。

        國內外關于 CD 的治療建議[6,11,12]均不推薦激素應用于CD維持緩解。由于臨床維持緩解的療效尚未確定,美沙拉秦亦不推薦作為CD維持緩解的藥物[13]。目前CD維持緩解最常用的藥物為免疫抑制劑,研究顯示AZA不僅能有效維持CD患者臨床緩解,減少CD患者激素劑量并撤離激素,還可較安慰劑明顯減少 CD 復發(fā)率(8%對21%,P <0.05)[14]。歐美 AZA 推薦劑量為 1.5 ~2.5 mg·kg-1·d-1,但我國臨床經(jīng)驗顯示國人劑量宜偏小,一般采用1 mg·kg-1·d-1,但最佳劑量仍需大宗臨床病例研究證實。AZA的療程為4年。如AZA無效可使用6-巰基嘌呤(6-MP),上述兩種藥物均無效或不能耐受則可考慮 MTX 治療[15]。ACCENTⅠ、ACCENTⅡ研究[16,17]相繼證實英夫利西可有效維持 CD以及CD合并瘺管的緩解治療。維持治療時患者每8周接受一次5 mg/kg英夫利西注射,使用過程中可逐步減量激素直至停用,并可有效促進黏膜愈合。SONIC隨機雙盲大型研究[18]納入了508例CD患者,結果顯示英夫利西聯(lián)合AZA的維持治療效果較單用英夫利西更佳,且能減少激素用量甚至完全撤離激素(57%對45%,P<0.05)。歐美專家提出對英夫利西無應答的CD患者可使用賽妥珠單抗,Sandborn等[19]的一項包含539例英夫利西單抗治療失敗的CD患者的研究中,每兩周注射一次賽妥珠單抗維持臨床緩解率可達30.4%。

        益生菌雖在理論上支持CD的維持治療,目前亦有臨床醫(yī)師在臨床實踐中給予患者配合使用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(商品名:金雙歧)、三聯(lián)活菌膠囊(商品名:培菲康)等藥物,但研究顯示益生菌對CD維持緩解無效[20]。

        三、CD并發(fā)瘺管的治療

        無癥狀的單純性肛瘺無需特殊處理,復雜性肛瘺首選抗菌藥物為環(huán)丙沙星、甲硝唑,可有效減少瘺管的引流量,有利于瘺管的恢復[21]。英夫利西可有效治療瘺管型CD,ACCENTⅡ研究[17]發(fā)現(xiàn)以英夫利西治療54周后,瘺管完全愈合率明顯高于安慰劑(36%對19%,P<0.009)。他克莫司能有效誘導緩解CD,尤其是合并瘺管的CD患者[22]。嚴重復雜性肛瘺可行腸外營養(yǎng)輔助治療,以減輕腸道負擔。

        如瘺管為內瘺,早期行手術治療的療效優(yōu)于內科藥物治療。手術治療包括瘺管、腸段切除術和掛線療法,術后仍需藥物維持治療[23]。Ciccocioppo等[24]的研究中,接受瘺管內注射干細胞的10例CD并發(fā)瘺管患者全部獲得了瘺管恢復,其中7例瘺管完全關閉,說明干細胞移植是一種有效治療CD并發(fā)瘺管的方法。但干細胞移植治療CD還處于早期階段,需更多臨床和動物實驗資料支持其可應用于臨床治療。

        四、特殊人群的治療

        1.妊娠期的治療:妊娠對CD的病情影響較小,但在妊娠期間,患者往往重視藥物對胎兒的影響,而忽視疾病本身對胎兒的影響,一旦病情加重,則會惡化妊娠結局,尤其是導致低出生體重兒發(fā)生率的增加[25]。美國食品藥品管理局(FDA)將妊娠用藥的安全性由高到低分為A、B、C、D、X五級,CD常用藥物分級見表 1[26~28]。

        表1 CD常用藥物安全性的FDA妊娠分級

        除MTX和沙利度胺外,其他CD藥物可在妊娠過程中繼續(xù)治療。英夫利西的注射應避免在妊娠最后三個月內進行,以避免其通過胎盤。手術可延期時,應盡量不進行手術。妊娠方式最好選擇自然分娩,分娩過程中應防止靜脈血栓的形成。當存在活動性肛周病變或患者已接受過結腸切除術,可選擇剖腹產(chǎn)[28]。

        2.兒童期的治療:在兒童CD的誘導緩解中,排除性腸內營養(yǎng)(EEN)和糖皮質激素均有效,EEN的不良反應小且可促進患兒生長,因此在誘導緩解兒童CD中備受推崇[29]。當輕-中度CD累及回腸或盲腸時,布地奈德的誘導緩解效果較好。

        美沙拉秦在兒童CD的維持治療中僅對病變累及結腸時有效,AZA或6-MP在維持治療中有效。對中-重度兒童CD患者,推薦糖皮質激素誘導緩解后早期使用 AZA或6-MP維持治療[30],若對 AZA或6-MP不耐受可使用MTX維持治療[31]。

        對于輕-中度難治性CD或對標準誘導無法耐受的兒童,短期英夫利西可用于誘導緩解[32],定期英夫利西注射亦可作為維持治療的方法[33]。對于青春期前或青春期早期伴生長發(fā)育困難的CD患者,在病變局限且藥物治療無效時,可考慮進行手術治療[34]。

        五、結語

        盡管CD治療藥物的種類趨于完善,治療標準亦逐年更新,但CD的治療效果并不能令人滿意,仍有許多問題亟待解決:①治療方式的選擇,是降階治療還是升階治療;②新治療終點即黏膜愈合的提出,如何治療才能達到這一目標;③藥物的標準劑量,歐美國家治療標準規(guī)定的劑量是否適用于中國人;④作為國內一線藥物的美沙拉秦在誘導CD緩解中證實無效,但維持治療的效果及其所需劑量仍需進一步證實;⑤新型生物制劑的安全性,如那他珠單抗等需進一步驗證;⑥抗菌藥物和益生菌在CD中的使用規(guī)范;⑦治療時機的把握;⑧內科治療與外科治療的協(xié)調。由此可見,目前CD的治療仍存在許多未知的因素,將會導致治療效果受限、疾病進展。如何根據(jù)患者的病情變化制定個性化治療方案是每位消化科醫(yī)師應認真思考的問題。

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