趙俊章 王 格 夏 冰

武漢大學中南醫(yī)院消化內科 湖北省腸病醫(yī)學臨床研究中心 腸病湖北省重點實驗室(430071)

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種病因尚不十分明確的腸道慢性炎性肉芽腫性疾病。CD在歐美多見，年最高發(fā)病率可達10.7/10萬～20.2/10萬［1］;亞洲地區(qū)生病率相對較低，但近年我國呈持續(xù)增長趨勢［2］。CD病變可見于口腔至肛門的任何消化管腔，但以末端回腸和鄰近結腸多發(fā)，呈節(jié)段性或跳躍性分布。臨床以腹痛、腹瀉、腹部包塊、瘺管、肛周膿腫等消化系統(tǒng)表現(xiàn)為主，伴有消瘦、發(fā)熱、貧血等全身表現(xiàn)以及關節(jié)、皮膚、口腔黏膜等腸外表現(xiàn)。CD可反復發(fā)作，常伴有腸梗阻、腸穿孔、腹腔膿腫、瘺管、感染、癌變等并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質量和預后。

目前CD的治療以藥物治療為主，營養(yǎng)支持、手術治療等亦發(fā)揮一定作用。根據(jù)病變部位、程度、有無并發(fā)癥以及個體對藥物的反應和耐受程度，治療方法不盡相同。本文就CD的臨床治療策略作一概述。

一、活動期CD的治療

活動期CD的治療應根據(jù)病變活動度和部位，權衡治療效益與不良反應的風險，與患者充分交流后制定治療方案。按病情活動度可將活動期CD分為輕度、中度和重度。

1.輕度活動期病變:末端回腸輕度活動期病變時，新藥布地奈德(budesonide)誘導緩解的效果優(yōu)于氨基水楊酸類藥物，與傳統(tǒng)皮質類固醇類藥物相當，但不良反應明顯減少，因而目前備受推崇。布地奈德的推薦劑量為9 mg/d。一項Meta分析［3］表明51%～60%的CD患者在接受布地奈德治療8～10周獲得誘導緩解。

病變累及結腸時，氨基水楊酸類藥物柳氮磺吡啶(SASP)3～6 g/d或美沙拉秦(mesalazine)3.2～4 g/d可有效誘導緩解，但效果僅略優(yōu)于安慰劑，且不良反應發(fā)生率較高，因此不推薦其作為主要誘導緩解的藥物。

2.中度活動期病變:對中度活動期CD，潑尼松龍(prednisolone)和布地奈德均能有效誘導緩解，且潑尼松龍的療效優(yōu)于布地奈德，但更易引起不良反應［3］。約50%的CD患者以激素誘導后會產(chǎn)生激素依賴或激素抵抗，75%的患者在激素誘導緩解一年后復發(fā)，無論是否以免疫抑制劑維持緩解［4］。對于激素抵抗或激素依賴的患者，肌內注射或皮下注射甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)可誘導緩解，但MTX具有導致骨髓抑制和肝毒性的不良反應［5］?？鼓[瘤壞死因子(TNF)-α單克隆抗體如英夫利西、阿達木單抗、賽妥珠單抗對CD的誘導緩解效果顯著，可減少患者激素用量。對激素誘導無效的患者，抗TNF-α單克隆抗體亦能有效誘導緩解，聯(lián)用免疫抑制劑時，誘導效果更顯著。抗整聯(lián)蛋白α-4單克隆抗體可使抗TNF-α單克隆抗體誘導無效的CD患者達到誘導緩解。在病變累及結腸時，氨基水楊酸類藥物的誘導緩解效果不確定，而抗TNF-α單克隆抗體誘導效果較好［4］。

此外，抗菌藥物僅在懷疑合并敗血癥時使用。

3.重度活動期病變:重度活動期CD的誘導緩解推薦靜脈給藥潑尼松龍等皮質類固醇類藥物，但目前尚無研究證實其最佳劑量，一般采用潑尼松龍40～60 mg/d靜脈滴注，皮質類固醇類藥物無效時可選用環(huán)孢素(cyclosporin)或他克莫司(tacrolimus)誘導緩解，但兩者尚缺乏隨機對照試驗證實其療效［4］?？筎NF-α單克隆抗體英夫利西、阿達木單抗等能有效誘導緩解重度CD，可有效降低手術率和住院率。如抗TNF-α單克隆抗體誘導緩解2～6周無效，或合并狹窄、腸梗阻、腹部柔軟包塊時，可行手術治療。CD并發(fā)腸梗阻時，應禁食并給予腸外營養(yǎng)支持。CD并發(fā)膿腫時可行經(jīng)皮膚引流或手術開放引流［6］。

重度活動期CD常難以判斷是否合并敗血癥，因此可保守使用抗菌藥物如環(huán)丙沙星或甲硝唑等治療［6］。當重度CD累及結腸，且藥物治療無效時，可行結腸切除術。

4.特殊部位病變的誘導緩解

①小腸廣泛病變:小腸廣泛病變時，腸道負擔一般較重，常引起營養(yǎng)吸收障礙。誘導緩解一般以皮質類固醇類藥物為主，并可聯(lián)合使用免疫抑制劑，同時營養(yǎng)支持可作為輔助手段。早期使用抗TNF-α單克隆抗體對小腸廣泛病變的誘導效果較好，因此患者如有預后不良指征，應早期應用抗TNF-α單克隆抗體。合并并發(fā)癥時，可考慮手術治療，但切除術可引起短腸綜合征。當小腸特定位置狹窄時，可考慮狹窄成形術［6］。

②食管和胃、十二指腸病變:食管和胃、十二指腸病變時，質子泵抑制劑(PPI)可作為誘導緩解的選擇藥物，同時合用皮質類固醇類藥物和硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)或MTX?？筎NF-α單克隆抗體可作為難治性病變的選擇藥物。當病變部位發(fā)生狹窄時，可行內鏡擴張術或手術擴張［7］。

5.其他療法:新型治療方法如調節(jié)性T細胞(Tregs細胞)治療、寄生蟲治療、干細胞移植、中藥治療、微生態(tài)制劑治療等，均有研究結果證實可有效緩解誘導活動期CD。卵白蛋白-特異性Tregs細胞可誘導難治性CD緩解，且與劑量相關［8］;口服豬鞭蟲卵有利于輕-中度活動期CD患者病情的改善，4例患者中3例誘導緩解，1例取得臨床應答，但其有效性仍需大樣本試驗驗證［9］;姜黃素可改善輕-中度活動期CD的病情，降低疾病活動指數(shù)［10］。但上述研究僅限于小樣本人群試驗，各種新型療法的治療效果和安全性仍需大樣本試驗驗證。多項循證醫(yī)學證據(jù)發(fā)現(xiàn)益生菌對急性期CD的誘導緩解無效，糞便移植可減輕活動期CD患者的臨床癥狀以及口服藥物劑量，但效果遠低于其對潰瘍性結腸炎(UC)的作用［11］。

二、緩解期CD的維持治療

使用激素誘導緩解的患者需進行維持治療，激素依賴的CD是維持治療的絕對指征。事實上，除輕度初發(fā)病例、很少復發(fā)且復發(fā)時為輕度并易于控制者外，CD患者經(jīng)誘導緩解后均應接受維持治療以防止復發(fā)。

國內外關于 CD 的治療建議［6，11，12］均不推薦激素應用于CD維持緩解。由于臨床維持緩解的療效尚未確定，美沙拉秦亦不推薦作為CD維持緩解的藥物［13］。目前CD維持緩解最常用的藥物為免疫抑制劑，研究顯示AZA不僅能有效維持CD患者臨床緩解，減少CD患者激素劑量并撤離激素，還可較安慰劑明顯減少 CD 復發(fā)率(8%對21%，P ＜0.05)［14］。歐美 AZA 推薦劑量為 1.5 ～2.5 mg·kg－1·d－1，但我國臨床經(jīng)驗顯示國人劑量宜偏小，一般采用1 mg·kg－1·d－1，但最佳劑量仍需大宗臨床病例研究證實。AZA的療程為4年。如AZA無效可使用6-巰基嘌呤(6-MP)，上述兩種藥物均無效或不能耐受則可考慮 MTX 治療［15］。ACCENTⅠ、ACCENTⅡ研究［16，17］相繼證實英夫利西可有效維持 CD以及CD合并瘺管的緩解治療。維持治療時患者每8周接受一次5 mg/kg英夫利西注射，使用過程中可逐步減量激素直至停用，并可有效促進黏膜愈合。SONIC隨機雙盲大型研究［18］納入了508例CD患者，結果顯示英夫利西聯(lián)合AZA的維持治療效果較單用英夫利西更佳，且能減少激素用量甚至完全撤離激素(57%對45%，P＜0.05)。歐美專家提出對英夫利西無應答的CD患者可使用賽妥珠單抗，Sandborn等［19］的一項包含539例英夫利西單抗治療失敗的CD患者的研究中，每兩周注射一次賽妥珠單抗維持臨床緩解率可達30.4%。

益生菌雖在理論上支持CD的維持治療，目前亦有臨床醫(yī)師在臨床實踐中給予患者配合使用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(商品名:金雙歧)、三聯(lián)活菌膠囊(商品名:培菲康)等藥物，但研究顯示益生菌對CD維持緩解無效［20］。

三、CD并發(fā)瘺管的治療

無癥狀的單純性肛瘺無需特殊處理，復雜性肛瘺首選抗菌藥物為環(huán)丙沙星、甲硝唑，可有效減少瘺管的引流量，有利于瘺管的恢復［21］。英夫利西可有效治療瘺管型CD，ACCENTⅡ研究［17］發(fā)現(xiàn)以英夫利西治療54周后，瘺管完全愈合率明顯高于安慰劑(36%對19%，P＜0.009)。他克莫司能有效誘導緩解CD，尤其是合并瘺管的CD患者［22］。嚴重復雜性肛瘺可行腸外營養(yǎng)輔助治療，以減輕腸道負擔。

如瘺管為內瘺，早期行手術治療的療效優(yōu)于內科藥物治療。手術治療包括瘺管、腸段切除術和掛線療法，術后仍需藥物維持治療［23］。Ciccocioppo等［24］的研究中，接受瘺管內注射干細胞的10例CD并發(fā)瘺管患者全部獲得了瘺管恢復，其中7例瘺管完全關閉，說明干細胞移植是一種有效治療CD并發(fā)瘺管的方法。但干細胞移植治療CD還處于早期階段，需更多臨床和動物實驗資料支持其可應用于臨床治療。

四、特殊人群的治療

1.妊娠期的治療:妊娠對CD的病情影響較小，但在妊娠期間，患者往往重視藥物對胎兒的影響，而忽視疾病本身對胎兒的影響，一旦病情加重，則會惡化妊娠結局，尤其是導致低出生體重兒發(fā)生率的增加［25］。美國食品藥品管理局(FDA)將妊娠用藥的安全性由高到低分為A、B、C、D、X五級，CD常用藥物分級見表 1［26～28］。

表1 CD常用藥物安全性的FDA妊娠分級

除MTX和沙利度胺外，其他CD藥物可在妊娠過程中繼續(xù)治療。英夫利西的注射應避免在妊娠最后三個月內進行，以避免其通過胎盤。手術可延期時，應盡量不進行手術。妊娠方式最好選擇自然分娩，分娩過程中應防止靜脈血栓的形成。當存在活動性肛周病變或患者已接受過結腸切除術，可選擇剖腹產(chǎn)［28］。

2.兒童期的治療:在兒童CD的誘導緩解中，排除性腸內營養(yǎng)(EEN)和糖皮質激素均有效，EEN的不良反應小且可促進患兒生長，因此在誘導緩解兒童CD中備受推崇［29］。當輕-中度CD累及回腸或盲腸時，布地奈德的誘導緩解效果較好。

美沙拉秦在兒童CD的維持治療中僅對病變累及結腸時有效，AZA或6-MP在維持治療中有效。對中-重度兒童CD患者，推薦糖皮質激素誘導緩解后早期使用 AZA或6-MP維持治療［30］，若對 AZA或6-MP不耐受可使用MTX維持治療［31］。

對于輕-中度難治性CD或對標準誘導無法耐受的兒童，短期英夫利西可用于誘導緩解［32］，定期英夫利西注射亦可作為維持治療的方法［33］。對于青春期前或青春期早期伴生長發(fā)育困難的CD患者，在病變局限且藥物治療無效時，可考慮進行手術治療［34］。

五、結語

盡管CD治療藥物的種類趨于完善，治療標準亦逐年更新，但CD的治療效果并不能令人滿意，仍有許多問題亟待解決:①治療方式的選擇，是降階治療還是升階治療;②新治療終點即黏膜愈合的提出，如何治療才能達到這一目標;③藥物的標準劑量，歐美國家治療標準規(guī)定的劑量是否適用于中國人;④作為國內一線藥物的美沙拉秦在誘導CD緩解中證實無效，但維持治療的效果及其所需劑量仍需進一步證實;⑤新型生物制劑的安全性，如那他珠單抗等需進一步驗證;⑥抗菌藥物和益生菌在CD中的使用規(guī)范;⑦治療時機的把握;⑧內科治療與外科治療的協(xié)調。由此可見，目前CD的治療仍存在許多未知的因素，將會導致治療效果受限、疾病進展。如何根據(jù)患者的病情變化制定個性化治療方案是每位消化科醫(yī)師應認真思考的問題。

1 Molodecky NA，Soon IS，Rabi DM，et al.Increasing incidenceand prevalence ofthe inflammatory bowel diseases with time，based on systematic review［J］.Gastroenterology，2012，142(1):46-54.

2 Jiang L，Xia B，Li J，et al.Retrospective survey of 452 patients with inflammatory bowel disease in Wuhan city，central China［J］.Inflamm Bowel Dis，2006，12(3):212-217.

3 Seow CH，Benchimol EI，Griffiths AM，et al.Budesonide for induction of remission in Crohn’s disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2008(3):CD000296.

4 Lichtenstein GR，Hanauer SB，Sandborn WJ;Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology.Management of Crohn’s disease in adults［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(2):465-483.

5 Alfadhli AA，McDonald JW，F(xiàn)eagan BG.Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn’s disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2005(1):CD003459.

6 Dignass A，Van Assche G，Lindsay JO，et al;European Crohn’s and Colitis Organisation(ECCO).The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease:Current management［J］.J Crohns Colitis，2010，4(1):28-62.

7 Turner D，Griffiths AM.Esophageal，gastric，and duodenal manifestations of IBD and the role of upper endoscopy in IBD diagnosis［J］.Curr Gastroenterol Rep，2007，9(6):475-478.

8 Desreumaux P，F(xiàn)oussat A，Allez M，et al.Safety and efficacy of antigen-specific regulatory T-cell therapy for patients with refractory Crohn’s disease［J］.Gastroenterology，2012，143(5):1207-1217.

9 Summers RW，Elliott DE，Qadir K，et al.Trichuris suis seems to be safe and possibly effective in the treatment of inflammatory bowel disease［J］.Am J Gastroenterol，2003，98(9):2034-2041.

10 Holt PR，Katz S，Kirshoff R.Curcumin therapy in inflammatory bowel disease:a pilot study［J］.Dig Dis Sci，2005，50(11):2191-2193.

11 Anderson JL，Edney RJ，Whelan K.Systematic review:faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2012，36(6):503-516.

12 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組.炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)［J］.中華內科雜志，2012，51(10):818-831.

13 Gordon M，Naidoo K，Thomas AG，et al.Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of surgically-induced remission in Crohn’s disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2011(1):CD008414.

14 Lémann M，Mary JY，Colombel JF，et al;Groupe D’Etude ThérapeutiquedesAffections Inflammatoires du Tube Digestif. A randomized， double-blind， controlled withdrawal trial in Crohn’s disease patients in long-term remission on azathioprine［J］.Gastroenterology，2005，128(7):1812-1818.

15 Fraser AG.Methotrexate:first-line or second-line immunomodulator［J］?Eur J Gastroenterol Hepatol，2003，15(3):225-231.

16 Hanauer SB，F(xiàn)eagan BG，Lichtenstein GR，et al;ACCENTⅠ Study Group.Maintenance infliximab for Crohn’s disease:the ACCENT Ⅰ randomised trial［J］.Lancet，2002，359(9317):1541-1549.

17 Sands BE，Blank MA，Patel K，et al;ACCENTⅡ Study.Long-term treatment of rectovaginal fistulas in Crohn’s disease:response to infliximab in the ACCENTⅡStudy［J］. ClinGastroenterolHepatol， 2004， 2(10):912-920.

18 Colombel JF，Sandborn WJ，Reinisch W，et al;SONIC Study Group. Infliximab， azathioprine， or combination therapy for Crohn’s disease［J］.Engl J Med，2010，362(15):1383-1395.

19 Sandborn WJ，Vermeire S，D’Haens G，et al.A randomized，double-blind，controlled trial comparing certolizumab pegol 400 mg every 2 weeks with every 4 weeks for maintenance of response and remission in patients with moderate to severe Crohn’s disease with secondary failure to infliximab［J］.Gastroenterology，2009，136(5 Suppl 1):A47.

20 Rolfe VE，F(xiàn)ortun PJ，Hawkey CJ，et al.Probiotics for maintenance of remission in Crohn’s disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2006(4):CD004826.

21 Sandborn WJ，F(xiàn)azio VW，F(xiàn)eagan BG，et al;American Gastroenterological Association Clinical Practice Committee.AGA technical review on perianal Crohn’s disease［J］. Gastroenterology， 2003， 125 (5):1508-1530.

22 Sandborn WJ，Present DH，Isaacs KL，et al.Tacrolimus for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease:a randomized， placebo-controlled trial［J］.Gastroenterology，2003，125(2):380-388.

23 Aratari A，Papi C，Leandro G，et al.Early versus late surgery for ileo-caecal Crohn’s disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，26(10):1303-1312.

24 Ciccocioppo R，Bernardo ME，Sgarella A，et al.Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in the treatment of fistulising Crohn’s disease［J］.Gut，2011，60(6):788-798.

25 Reddy D，Murphy SJ，Kane SV，et al.Relapses of inflammatory bowel disease during pregnancy:in-hospital management and birth outcomes［J］.Am J Gastroenterol，2008，103(5):1203-1209.

26 Kane S.Inflammatory bowel disease in pregnancy［J］.Gastroenterol Clin North Am，2003，32(1):323-340.

27 Steinlauf AF，Present DH.Medical management of the pregnant patient with inflammatory bowel disease［J］.Gastroenterol Clin North Am，2004，33(2):361-385.

28 Mahadevan U，Kane S.American gastroenterological association institute technicalreview on the use of gastrointestinal medications in pregnancy［J］.Gastroenterology，2006，131(1):283-311.

29 Heuschkel RB，Menache CC，Megerian JT，et al.Enteral nutrition and corticosteroids in the treatment of acute Crohn’s disease in children［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2000，31(1):8-15.

30 Markowitz J，Grancher K，Kohn N，et al.A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn’s disease［J］.Gastroenterology，2000，119(4):895-902.

31 Uhlen S，Belbouab R，Narebski K，et al.Efficacy of methotrexate in pediatric Crohn’s disease:a French multicenter study［J］.Inflamm Bowel Dis，2006，12(11):1053-1057.

32 Baldassano R，Braegger CP，Escher JC，et al.Infliximab(REMICADE)therapy in the treatment of pediatric Crohn’s disease［J］.Am J Gastroenterol，2003，98(4):833-838.

33 Ruemmele FM，Lachaux A，Cézard JP，et al;Groupe Francophone d’Hépatologie，Gastroentérologie et Nutrition Pédiatrique.Efficacy of infliximab in pediatric Crohn’s disease:a randomized multicenter open-label trial comparing scheduled to on demand maintenance therapy［J］.Inflamm Bowel Dis，2009，15(3):388-394.

34 Singh Ranger G，Lamparelli MJ，Aldridge A，et al.Surgery results in significant improvement in growth in children with Crohn’s disease refractory to medical therapy［J］.Pediatr Surg Int，2006，22(4):347-352.