蔣桂芳

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,Hp）在我國(guó)人群中感染率超過 50%，Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍等密切相關(guān)。Hp及其作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，通過根除Hp感染就能使消化性潰瘍從一個(gè)難以治愈反復(fù)發(fā)作的疾病變成采用抗生素和抑酸劑就可治愈的疾病，被譽(yù)為消化病學(xué)研究領(lǐng)域里程碑式的革命。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Hp是胃腺癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的危險(xiǎn)因子，1994年WHO的癌癥研究機(jī)構(gòu)正式將Hp感染列入了胃癌的Ⅰ類致癌因子。Hp耐藥病株的發(fā)生是導(dǎo)致根除治療失敗最主要原因。而抗生素治療后患者胃黏膜中形成大量球形Hp，球形Hp對(duì)抗生素的不敏感，也是治療失敗的重要原因?？谇籋p感染，人群衛(wèi)生條件差，以及不規(guī)范的治療是導(dǎo)致Hp根除失敗和反復(fù)感染的重要原因[1]。因此除了嚴(yán)格掌握Hp根除的適應(yīng)證、規(guī)范治療方案和療程、聯(lián)合用藥以避免耐藥病株的產(chǎn)生外，尋找根治 Hp的新方法和新藥也是根除 Hp研究的新思路。序貫療法也稱為 10日療法，前 5日為PPI+阿莫西林，后5日為PPI+克拉霉素+甲硝唑和（或）替硝唑。本研究采用序貫療法觀察對(duì)70例Hp感染患者的根治效果，臨床提供更為理想的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院消化內(nèi)科 2010年 3月至2011年11月篩選的70例符合條件的患者為本次研究的對(duì)象，按入選時(shí)間隨機(jī)分到序貫治療組和對(duì)照組（n=35），兩組患者的年齡、性別、Hp感染方面無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。納入方法：①經(jīng)實(shí)驗(yàn)室方法檢查確定的Hp感染患者；②無消化性潰瘍嚴(yán)重并發(fā)癥，1個(gè)月內(nèi)未經(jīng)過PPI、鉍劑或抗生素治療；③年齡18～70歲，非妊娠、哺乳期婦女；④無青霉素過敏史，無嚴(yán)重的臟器功能損害；⑤患者同意本次試驗(yàn)并了解根除治療可能的不良反應(yīng)。

1.2 診斷方法 胃鏡快速尿素酶試驗(yàn)和（或）胃竇和胃體兩個(gè)部位黏膜銀染色檢查，至少1項(xiàng)檢查可確定為陽性。

1.3 治療方法 序貫療法組：前5日應(yīng)用阿莫西林1000mg+奧美拉唑20mg，每日早晚2次，口服。接下來5日，應(yīng)用奧美拉唑20mg+克拉霉素500mg+替硝唑500mg，每日早晚2次，口服。對(duì)照組：阿莫西林1000mg+替硝唑500mg +奧美拉唑20mg，每日早晚2次，口服，共10日。奧美拉唑餐前口服，抗生素餐后口服。

1.4 資料的收集 停藥4周后再行胃黏膜快速尿素酶試驗(yàn)或銀染色檢查，根除標(biāo)準(zhǔn)，均符合以下兩項(xiàng)者可判斷為根除①從胃竇和胃體兩個(gè)部位取胃黏膜組織行銀染色檢查陰性；②胃黏膜快速尿素酶試驗(yàn)陰性。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 所用結(jié)果均采用 SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，根除率的差別χ2檢驗(yàn)分析，當(dāng)結(jié)果（P＜0.05）認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 Hp根除率 共70例患者完成治療和Hp檢查，序貫治療組與對(duì)照組在未經(jīng)干預(yù)時(shí)兩組資料無明顯差異，經(jīng)過治療后，兩組患者間Hp根除率的比較有明顯差異，而序貫治療組患者在治療前后 Hp的感染率有顯著性差異，見表1。

2.2 副反應(yīng)發(fā)生率 70例患者在治療期間未見上消化道大出血等不良反應(yīng)的發(fā)生，兩組患者發(fā)生腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、惡心嘔吐、頭痛、眩暈、皮疹等藥物副反應(yīng)發(fā)生率分別治療組14.3%（5/35），對(duì)照組 34.3%（12/35），治療組明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者副反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.3 癥狀緩解 兩組患者經(jīng)過治療后上腹疼痛等消化道癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，緩解率分別為治療組94.2%（33/35），對(duì)照組91.4%（32/35），治療組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

1979年，病理醫(yī)生Warren在慢性胃炎患者的胃黏膜組織切片中觀察到彎曲桿菌，而這種細(xì)菌與鄰近組織的炎癥同時(shí)存在，1984年Warren與消化科醫(yī)生Marshall基于多年的研究結(jié)果提出了Hp與胃炎和消化性潰瘍的病因?qū)W。研究結(jié)果發(fā)表后引起了人們對(duì)幽門螺桿菌的研究熱潮，Hp在慢性胃炎和消化性潰瘍等疾病中所起的作用也逐漸明確。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是由感染Hp所致。抗生素的使用引起了胃炎和消化性潰瘍治療的革命，使之由難以治愈的疾病變成采用短療程的抗生素就可治愈的疾病。

Hp在世界人群中平均感染率超過 50%，Hp的感染除了與慢性胃炎、消化性潰瘍等密切相關(guān)，也是胃腺癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的危險(xiǎn)因子，被WHO正式列入了Ⅰ類致癌因子。Hp富含尿素酶，通過水解尿素產(chǎn)生的氨，在菌體周圍形成保護(hù)層，以抵御胃酸的侵蝕，從而得以在高胃酸的環(huán)境下生存、繁殖。Hp通過口－口或糞－口途徑進(jìn)入人體，感染后依據(jù)毒株對(duì)的侵襲力、機(jī)體的抵抗力等因素，產(chǎn)生不同的癥狀。Hp感染后一般均有不同程度的消化道癥狀，表現(xiàn)為腹痛、腹脹、反酸、噯氣等，通過內(nèi)窺鏡及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可以明確Hp的感染。

2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)會(huì)制定的廬山共識(shí)認(rèn)為：消化性潰瘍、早期胃癌術(shù)后、胃MALT淋巴瘤、慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛的患者必須根除Hp感染。一線治療方案為PPI或鉍劑+兩種抗生素，各方案均為一日兩次，療程為7d或10d，最長(zhǎng)不超過14d，PPI早晚餐前服用，抗生素餐后服用[2]。目前的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Hp耐藥病株的發(fā)生是導(dǎo)致根除治療失敗最主要原因。而抗生素治療后患者胃黏膜中形成大量球形Hp，球形Hp對(duì)抗生素的不敏感，也是治療失敗的重要原因?？谇籋p感染，人群衛(wèi)生條件差，以及不規(guī)范的治療是導(dǎo)致Hp根除失敗和反復(fù)感染的重要原因。因此除了嚴(yán)格掌握Hp根除的適應(yīng)癥、規(guī)范治療方案和療程、聯(lián)合用藥以避免耐藥病株的產(chǎn)生外，尋找根治Hp的新方法和新藥也是Hp根除研究的新思路。

序貫療法也稱為 10日療法，是由意大利醫(yī)生De Francesco等提出的根出Hp的新方案。前5日為PPI+阿莫西林，后5日為PPI+克拉霉素+甲硝唑和或（替硝唑）。Tong等研究表明10日序貫療法Hp的根除率明顯優(yōu)于7日標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，Hp的根除率提高了 17.6%[3]。國(guó)內(nèi)的馬春曦等學(xué)者的臨床研究顯示，給予5日的奧美拉唑20mg，阿莫西林1000mg每日兩次，后 5日給予奧美拉唑 20mg，克拉霉素500mg，替硝唑400mg每日兩次的序貫治療較奧美拉唑20mg，阿莫西林1000mg，克拉霉素500mg每日兩次，共7日的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率高，癥狀緩解明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法組，藥物副反應(yīng)在治療結(jié)束后均自行緩解[4]。本研究結(jié)果顯示10日序貫療法Hp根除率高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。已有國(guó)家的 Hp根治方案中把序貫療法和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法同時(shí)放入一線治療方案。

眾所周知將7日或10日的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療程延長(zhǎng)至14日將獲得更高的Hp根除率，若10日序貫療法能取得同14日標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相同甚至更高的根除率，不但能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且能減少藥物的副反應(yīng)的發(fā)生。但目前關(guān)于14日標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法與10日序貫療法的比較很少見諸報(bào)道，這也是本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究的方向。10日序貫療法較7日或10日的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法能取得更高 Hp根治率的機(jī)制尚不清楚，日本學(xué)者認(rèn)為可能是序貫療法的前 5日給予的阿莫西林在殺滅Hp的同時(shí)，還有效的減少了患者的細(xì)菌負(fù)荷量，因此提高了后 5日給予的克拉霉素對(duì)Hp的敏感性，減少克拉霉素被Hp泵出[5]。有學(xué)者推測(cè)可能是阿莫西林通過破壞Hp的細(xì)胞壁，從而防止克拉霉素被Hp細(xì)胞壁形成的通道泵出，使更多的克拉霉素進(jìn)入Hp菌內(nèi)發(fā)揮作用，而關(guān)于序貫療法為何根除率高的原因及其可能的機(jī)制還需要更深入的研究來揭示。

[1] 胡伏蓮.幽門螺桿菌感染治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2010,90(2):73-74.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)會(huì).幽門螺桿菌學(xué)組/幽門螺桿菌科研協(xié)作組.第三次全國(guó)幽門螺桿菌感染若干問題共識(shí)報(bào)告[J].胃腸病學(xué),2008,13(1):42-46.

[3] Tong JL, Ran ZH, Shen J, et al.Sequential therapy vs.standard therapies for Helicobacter pylori infection:a meta-analysis[J].J Clin Pharm Ther; 2009,34(1):41-53.

[4] 馬春曦,彭國(guó)林,趙勇凱.序貫療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性功能性消化不良患者的療效比較[J].第二軍醫(yī)大學(xué)報(bào),2008,29(8):908-911.

[5] Murakami K, Fujioka T, Okimoto T, et al.Drug combinations with amoxicillin reduce selection of clarithromycin resistance during Helicobacter pylori eradication therapy[J].Int J Antimicrob Agents; 2002,19(1):67-70.