趙文忠，王 彬，文京奇，曹遠玲

成纖維細胞生長因子21(FGF21)作為新近發(fā)現的內源性調節(jié)物質代謝因子，在調節(jié)代謝性疾病方面的生理作用逐漸受到關注。大量研究發(fā)現FGF21可增加能量消耗、降低血漿與肝臟三酰甘油 (TG)及低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)水平［1］;同時，FGF21具有調節(jié)葡萄糖代謝、發(fā)揮增強脂肪細胞攝取葡萄糖能力、降低血糖及抑制胰高血糖素分泌的作用［2］。FGF21表達異常可能會引起糖脂代謝的紊亂，而糖脂代謝紊亂是代謝綜合征的重要標志之一。因此，FGF21可能與代謝綜合征之間存在密切的聯系。為了探討這一問題，本研究檢測代謝綜合征患者外周血FGF21表達量，并以頸動脈超聲改變作為代謝綜合征靶器官損害的指標［3］，探討FGF21表達與代謝綜合征的關系并初步探討其在代謝綜合征靶器官損害中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據2005年國家糖尿病聯盟 (IDF)發(fā)布的代謝綜合征全球診斷標準［4］，于2010年4月—2011年10月，選取我院住院及門診治療的代謝綜合征患者48例為研究對象，年齡 (58±10)歲;男22例，女26例。選取同期在我院行健康體檢正常的志愿者42例為對照組，年齡 (59±9)歲;男20例，女22例。兩組受檢者的年齡、性別構成間有均衡性。兩組受檢者均知情同意，均排除:腦血管意外、甲狀腺疾病、慢性肝病或腎病病史者。

1.2 觀察指標 腰圍、收縮壓、舒張壓、總膽固醇 (TC)、TG、LDL－C、空腹血糖 (FBG)、FGF21和頸動脈內膜－中層厚度 (IMT)。

1.3 指標的檢測方法

1.3.1 生化指標檢測 受檢者空腹10 h抽取肘靜脈血5 ml，采用全自動生化分析儀 (TB120，日本東芝)檢測血清TC、TG、LDL－C、FBG。

1.3.2 外周血FGF21表達量的測定 參照人FGF21酶聯免疫吸附測定試劑盒說明書，將血清樣品稀釋3倍，然后加入經純化的抗人FGF21抗體預先包被的96孔板中，在450 nm處測定吸光度，獲得標準曲線，根據標準曲線計算血清樣品中FGF21的水平。

1.3.3 頸動脈超聲檢測 采用GE Vivid 7型彩色多普勒超聲儀，探頭頻率5～10 MHz。按文獻報道的方法［5］測量頸動脈IMT。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件包進行統計分析。正態(tài)分布計量資料以 (±s)表示，采用兩組獨立樣本資料的t檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗。變量間關系采用Pearson線性相關及多元線性逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組和代謝綜合征組臨床觀察指標的水平比較 兩組受檢者的腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、FBG、FGF21、IMT比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);而兩組LDL－C、TC水平比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 代謝綜合征患者觀察指標與FGF21表達的關系 代謝綜合征患者的年齡、腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、FBG、IMT與FGF21表達均呈正相關 (P＜0.05);而 TC、LDL－C與FGF21表達均無直線相關 (P＞0.05，見表2)。

表1 代謝綜合征組和對照組患者觀察指標比較 (±s)Table 1 The comparison of clinical datas between control group and MS group

表1 代謝綜合征組和對照組患者觀察指標比較 (±s)Table 1 The comparison of clinical datas between control group and MS group

注:TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，FBG=空腹血糖，FGF21=成纖維細胞生長因子21，IMT=內膜－中層厚度

組別 例數 腰圍(cm)收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL－C(mmol/L)FBG(mmol/L)FGF21(ng/L)IMT(mm)對照組 42 77±11 121±12 79±10 4.7±0.9 1.63±0.56 2.90±0.60 5.2±0.6 268±64 0.91±0.60 MS組 48 98±20 145±38 90±23 5.1±1.4 2.69±1.90 3.37±1.13 8.9±2.8 378±89 1.57±0.61 t 值3.125 2.796 2.342 1.102 2.795 2.125 4.372 5.13 0.01 4 3.987 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.23 ＜0.01 0.07 ＜0.01 ＜0.01 ＜

表2 FGF21與代謝綜合征相關指標的相關性Table 2 The relativity between FGF21 and MS

2.3 FGF21表達影響因素的分析 以FGF21表達為應變量，以上述有統計學意義的變量為自變量，行多元線性回歸分析，腰圍、FBG和TG進入多元線性回歸模型 (P＜0.01，見表3)。

表3 FGF21影響因素的多元線性回歸分析Table 3 Analysis of multivariate linear regression in the factors of FGF21

2.4 頸動脈IMT影響因素的分析 以頸動脈IMT為應變量，以上述有統計學意義的變量為自變量，行多元線性回歸分析，FGF21、FBG進入多元線性回歸模型 (P＜0.05，見表4)。

表4 頸動脈IMT影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Analysis of multivariate linear regression in the factors of carotid IMT

3 討論

本研究的主要發(fā)現:(1)代謝綜合征患者血FGF21表達增加，腰圍增加、FBG升高和TG升高是FGF21表達增加的獨立危險因素;(2)代謝綜合征患者頸動脈IMT增厚，FGF21表達增加和FBG升高是IMT增厚的獨立危險因素，提示FGF21表達增加可能是代謝綜合征患者早期動脈粥樣硬化病變的重要危險因素。

研究發(fā)現，FGF21具有多種代謝調節(jié)的生物學效應［1－2］，主要與糖脂代謝紊亂及改善胰島功能障礙疾病相關。FGF21具有獨立的類胰島素作用，可改善葡萄糖代謝;同時，FGF21可通過抑制固醇調控元件結合蛋白－1、減少與脂肪酸及TG合成有關的基因表達、激活解偶聯蛋白1與2的表達，增加能量消耗、促進脂肪利用和脂類排泄，從而降低TG水平。因此，生理水平的FGF21是參與糖、脂能量代謝調節(jié)的重要因子之一。在臨床2型糖尿病及非酒精性脂肪肝患者血漿中FGF21水平明顯升高［6］，且在控制其他因素后，其與病情的預后顯著相關。

本研究結果顯示，代謝綜合征患者血清FGF21水平較體檢正常者高，提示代謝綜合征患者FGF21水平代償性增加。進一步分析發(fā)現，代謝綜合征的各組分如年齡、腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、FBG、頸動脈IMT均與FGF21表達呈正相關，即代謝綜合征的各組分均可能導致FGF21表達增加，其中腰圍、FBG和TG水平增加是FGF21水平增加的獨立危險因素，復習文獻尚未見報道。本研究結果發(fā)現，代謝綜合征的重要組分與FGF21呈正相關，似乎與FGF21生理功能相悖。然而，深入研究代謝綜合征的病理生理過程后，我們認為，代謝綜合征早期出現代謝紊亂，機體尚具備部分調節(jié)能力，因此FGF21水平是代償性增加?；A研究證實，用含高脂、低糖類食物喂養(yǎng)的KD鼠，其肝臟FGF21表達水平顯著升高，在恢復正常飲食后，FGF21的表達水平則下降［1］。另外，由于血糖受多種因素調節(jié)，在多種因素的參與下，FGF21對血糖的調節(jié)作用便顯得微不足道［1］。Chen等［7］的研究發(fā)現，FGF21水平增加是2型糖尿病的獨立危險因素，且與腰圍和FBG水平高度相關。這提示FGF21表達可能在代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，值得進一步深入研究。

代謝綜合征的各個組分均是動脈粥樣硬化的危險因素，臨床流行病學研究結果表明，代謝綜合征患者具有很高的心血管事件發(fā)生率。FGF21雖然參與了代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展過程，但是增高的FGF21對代謝綜合征患者動脈粥樣硬化病變形成的影響目前尚不清楚。目前關于FGF21與心血管疾病的研究鮮有報道，本研究采用高分辨率外周血管超聲技術，檢測了代謝綜合征患者的頸動脈，結果發(fā)現，代謝綜合征患者IMT明顯增厚。相關分析發(fā)現FGF21增加與頸動脈IMT相關，而腰圍增加、FBG升高和TG升高均是FGF21表達增加的獨立影響因素。多因素分析結果顯示，FBG增高和FGF21表達增加均是頸動脈IMT增厚的獨立危險因素，其偏回歸系數分別為0.621和0.390。IMT增厚作為反映早期動脈粥樣硬化的指標，已經成為評價亞臨床器官損害的指標［8－9］。由此推論，FGF21表達增加參與了代謝綜合征患者動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展過程，其機制目前尚不清楚。

綜上所述，FGF21參與了代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展，是代謝綜合征靶器官損害的重要參與因素。闡明FGF21及其信號傳導機制將為代謝綜合征及其靶器官損害的防治提供新思路。

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