尹析凡 王 剛

1.浙江省湖州市第三人民醫(yī)院，浙江湖州 313000；2.首都醫(yī)科大學附屬安定醫(yī)院，北京 100088

精神分裂癥患者急性期常伴有急性激越癥狀，可能傷害自己、危及他人，很難遵從醫(yī)囑，多拒絕口服藥物治療。對激越癥狀快速、有效的治療是精神科醫(yī)生經(jīng)常面對的難題。新型抗精神病藥物齊拉西酮注射劑型可能是一個良好的選擇，國外已將齊拉西酮注射液應用于臨床。目前，國內(nèi)尚無進口的齊拉西酮注射液的療效、耐受性和安全性資料。本研究以傳統(tǒng)抗精神病藥物氟哌啶醇注射液作為對照，應用進口的齊拉西酮注射液（由美國Ben Venue公司提供，商品名是注射用Zeldox）肌內(nèi)注射治療急性精神分裂癥患者，控制其激越癥狀，旨在評價齊拉西酮注射液對于精神分裂癥激越患者的有效性、耐受性和安全性，為齊拉西酮注射劑型在國內(nèi)臨床推廣提供資料積累。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2008年12月～2009年4月連續(xù)收集首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院精神分裂癥住院患者。入組標準：（1）年齡18～65歲，處于精神分裂癥急性期；精神分裂癥的診斷符合ICD-10中精神分裂癥（F20.X）標準；（2）受試者入組時簡明精神病評定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）評分≥40 分；（3）受試者本人或家屬知情同意。排除標準：（1）篩選期前3個月內(nèi)接受過齊拉西酮口服或注射治療；（2）入組前12 h內(nèi)使用抗精神病藥物，2周內(nèi)或1個循環(huán)周期內(nèi)使用長效抗精神病藥物，入組前3個月存在藥物濫用；（3）有心律失常、心肌梗死、失代償性心力衰竭病、癲癇史，ECG提示有QTc間期延長超過500 msec。

2008年12月～2009年4月共入組60例受試者，試驗組、對照組各30例。試驗組男16例，女14例，年齡20～54歲，病程2～21年，BPRS量表總分41～59分。對照組男17例，女13例；年齡 20～54歲，病程 1～23年，BPRS量表總分 41～58分。兩組間性別構(gòu)成、年齡、病程、BPRS量表評分差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

符合入組條件的患者按1∶1比例隨機分配進入齊拉西酮試驗組和氟哌啶醇對照組，分別予以肌內(nèi)注射齊拉西酮或氟哌啶醇治療3 d（72 h）。試驗組齊拉西酮注射液的初始劑量是10 mg，可根據(jù)需要追加劑量，總劑量不超過40 mg。對照組氟哌啶醇注射液首次劑量為5 mg，可根據(jù)需要追加劑量，總劑量不超過20 mg。

研究訪視包括篩選訪視、基線訪視以及肌注第一劑藥物后的2、4、24、48 h和72 h的訪視（將肌注第一劑藥物作為治療起始，治療后72 h作為治療終點）。整個72 h研究期間評價患者的療效和不良事件。

療效評價采用簡明精神評定量表（BPRS）總分從基線到研究終點的改變。安全性和耐受性評價采用Simpson-Angus錐體外系反應量表，同時登記不良事件，均檢測血液常規(guī)、生化、心電圖等。

評定者在研究前接受一致性培訓，于每次訪視時對患者進行有關(guān)量表的盲態(tài)評分。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行分析。試驗組、對照組的正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間比較采用獨立樣本的t檢驗。試驗組、對照組治療前后的比較采用配對樣本的t檢驗，對治療前后的BPRS量表總分進行比較。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗。雙側(cè)檢驗，檢驗水準以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為差異有高度統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗組、對照組治療前后BPRS量表總分的比較

對照組治療前后的比較采用配對t檢驗。治療后2 h觀察點與基線比較，試驗組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.17），而對照組差異有統(tǒng)計學意義（P=0.037）。試驗組、對照組其余各個治療時點與其基線比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義 （P<0.01）。試驗組、對照組各個治療時點組間的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 耐受性和安全性評價

試驗組、對照組在基線和治療后72 h內(nèi)生命體征平穩(wěn)，所有患者QTc間期均不超過500 ms。兩組治療前后比較采用配對樣本t檢驗的方法，差異均無統(tǒng)計學意義 （P=0.973，0.585）。對兩組基線QTc值進行比較，采用獨立樣本t檢驗，顯示差異有統(tǒng)計學意義（P=0.049）。對兩組患者基線的QTc值作為協(xié)變量，對治療后的QTc值采用協(xié)方差分析，顯示差異無統(tǒng)計學意義（P=0.094），表明兩組治療后QTc間期的差異可能源于入組患者樣本的偏倚。

表1 兩組治療后BPRS總分組間的比較及分別與其基線的比較（±s）

表1 兩組治療后BPRS總分組間的比較及分別與其基線的比較（±s）

注：治療各時點與其基線的比較：#P>0.05，*P<0.05，**P<0.01

時點 試驗組（n=30） 對照組（n=30） 組間P值基線治療后2 h治療后4 h治療后24 h治療后48 h治療后72 h 45.55±6.21 41.55±13.53#39.40±11.24**37.90±11.00**33.40±10.06**33.00±9.21**44.05±4.30 37.30±9.48*34.80±8.31**33.90±9.00**31.35±7.07**28.45±6.63**0.380 0.261 0.154 0.223 0.464 0.081

2.3 兩組不良事件比較

試驗組共發(fā)生不良事件11例（36.7%），為嗜睡、惡心、嘔吐、頭痛、頭昏，均為輕度，未予特殊處理，試驗組未出現(xiàn)錐體外系反應；對照組不良事件共發(fā)生16例（53.3%），有惡心、嘔吐、頭昏、錐體外系反應，程度輕到中度，其中對照組發(fā)生錐體外系反應11例（震顫1例、急性肌張力障礙7例、靜坐不能3例）。兩組間錐體外系反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。

試驗組、對照組Simpson量表評分治療后72 h與基線的比較采用配對t檢驗，結(jié)果顯示試驗組在治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P=0.16），而對照組治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P=0.02）。試驗組、對照組治療前后Simpson量表評分的組間比較，采用獨立樣本t檢驗，顯示基線時差異無統(tǒng)計學意義（P=0.08），治療后 72 h 差異有統(tǒng)計學意義（P=0.016），表明錐體外系反應試驗組輕于對照組。見表2。

表2 治療前后Simpson量表評分的比較（±s）

表2 治療前后Simpson量表評分的比較（±s）

時點 試驗組（n=30） 對照組（n=30）基線治療后72 h 1.35±2.30 1.55±2.44 1.10±3.45 3.25±6.91

3 討論

3.1 齊拉西酮療效分析

本研究試驗組BPRS量表總分在治療后4、24、48 h和72 h與基線的比較，癥狀改善顯著，差異均有統(tǒng)計學意義。試驗組、對照組兩組間在各個時點BPRS量表總分、各時點相對于基線的減分差異無統(tǒng)計學意義，表明齊拉西酮注射液能夠有效地控制精神分裂癥激越癥狀，療效與氟哌啶醇相當，并與既往的文獻報道一致[1-2]。

Brook S等[3]將急性激越的受試者隨機分配至齊拉西酮注射液（n=90）治療組和氟哌啶醇注射液（n=42）治療組，為期3 d不定劑量肌注治療，盲態(tài)下于基線和每24小時進行采用BPRS量表評估，發(fā)現(xiàn)齊拉西酮組BPRS減分百分比為14%，而氟哌啶醇組BPRS減分百分比為7%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示控制激越癥狀，齊拉西酮注射液的療效優(yōu)于氟哌啶醇注射液。本研究發(fā)現(xiàn)兩組療效相當，齊拉西酮注射液未顯示出療效更優(yōu)越，推測可能與試驗組齊拉西酮注射劑量偏低，部分患者未能達到充分的治療效果有關(guān)。

試驗組齊拉西酮治療2 h后BPRS量表總分與基線比較差異無統(tǒng)計學意義，癥狀改善不顯著；而氟哌啶醇對照組治療2 h后BPRS量表總分與基線比較差異有統(tǒng)計學意義，表明齊拉西酮起效沒有氟哌啶醇迅速。但國外資料表明齊拉西酮在注射2 h后即可改善癥狀。筆者推測本研究中齊拉西酮起始劑量為10 mg，劑量可能偏低，建議對于興奮激越癥狀嚴重的患者，齊拉西酮注射液起始劑量即可為20 mg。Daniel D等[4-5]也認為齊拉西酮10 mg可能存在治療不足。

3.2 耐受性和安全性評價

試驗組不良反應輕微，未出現(xiàn)錐體外系反應，顯示了齊拉西酮良好的耐受性和安全性，未出現(xiàn)錐體外系反應，可能與樣本量較少有關(guān)。既往研究表明，與氟哌啶醇比較，齊拉西酮導致的錐體外系不良反應、靜坐不能等副作用輕微，從而提高了患者治療的依從性。有學者指出，齊拉西酮能夠減少錐體外系反應的機制源于其對五羥色胺2A受體的高親和力（是多巴胺D2受體親和力的11倍）[6]。

QTc間期延長是齊拉西酮較為常見的不良反應。本研究試驗組QTc值最高為461 msec，統(tǒng)計分析顯示齊拉西酮對QTC間期并無明顯影響。本研究所有受試者中均無嚴重的心臟疾病史，故結(jié)果尚不能推廣到有心臟疾病史的患者。國外也有將齊拉西酮用于有心臟疾病病史的患者。其研究表明，具有QT間期延長病史的患者（包括先天性長QT間期綜合征），近期出現(xiàn)急性心力衰竭的患者應禁用齊拉西酮。齊拉西酮禁忌與在藥效學方面能夠延長QT間期的藥物，或者在處方信息中禁用于有QT間期延長患者的藥物合用[7-8]。

齊拉西酮針劑是一種新型非典型抗精神病藥。該藥除了對5-HT1A受體具有高度親和力和激動作用外，同時對D2受體、5-HT2A受體、5-HT2c受體和5-HT1D受體具有高親和力和拮抗作用，其對組胺H1受體具有中等親和力，對包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受體、結(jié)合位點未見親和力。齊拉西酮注射液主要是通過拮抗多巴胺D2受體和5-HT2A受體以改善精神分裂癥陽性癥狀，急性激越癥狀等，而對其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導致其他治療作用和不良反應的原因[9-11]。

對于急性激越患者的成功治療是短期和長期預后的關(guān)鍵因素。本研究表明齊拉西酮注射液能夠快速起效，療效與氟哌啶醇注射液相當，在耐受性方面相對于氟哌啶醇又有明顯的優(yōu)勢，這都提示齊拉西酮注射液能夠用于替代傳統(tǒng)的抗精神病藥注射劑型。齊拉西酮注射液療效確切，安全性高，依從性好，值得在臨床推廣使用。

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