張杰根，劉 毅，宮鐵鋒

目前原發(fā)性小血管炎的發(fā)病率不斷上升，診斷率也不斷提高，其血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (ANCA)陽(yáng)性率可高達(dá)45%～90%，故血清ANCA檢測(cè)成為原發(fā)性小血管炎診斷的重要依據(jù)。ANCA陰性的原發(fā)性小血管炎相對(duì)少見，尤其是首發(fā)癥狀為腎外表現(xiàn)時(shí)，由于常忽略腎活檢，而造成誤診漏診。現(xiàn)將我院確診的1例ANCA陰性顯微鏡下多血管炎 (MPA)報(bào)道如下 (診斷參照1994年Chapel Hill分類標(biāo)準(zhǔn)及2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者老年女性，68歲，主因咳嗽、痰中帶血、氣短1個(gè)月，發(fā)熱4 d于2010年8月3日來(lái)我院就診，體溫波動(dòng)于37.5～38.5℃，外院先后診斷“上呼吸道感染”、“肺炎”，給予多種廣譜抗生素抗感染治療，病情無(wú)明顯改善，呈進(jìn)行性加重。門診以“肺炎”收入我科，查體:貧血貌，半臥位，口唇輕度紫紺，雙肺呼吸音增粗，雙肺底可聞及濕啰音，心率102次/min，律齊，雙下肢無(wú)水腫。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC):5.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 (N):60.9%，紅細(xì)胞 (RBC):2.9×1012/L，血紅蛋白 (HGB):75.2 g/L，血小板 (PLT):421×109/L;血生化:清蛋白 (ALB):26.9 g/L，鉀 (K):3.2mmol/L，肌 酐 (CRE):164.98 μmol/L;血沉 (ESR):144 mm/h，C－反應(yīng)蛋白 (CRP)110.8 mg/L，抗感染篩查陰性;痰涂片示可見革蘭陽(yáng)性鏈球菌(2+)、陰性球菌 (3+)及革蘭陰性桿菌 (3+)，未找到真菌，未找到抗酸桿菌;凝血四項(xiàng)+D－二聚體未見異常，抗雙鏈DNA(－)，抗核抗體 (－)，風(fēng)濕全套 (－)，腫瘤標(biāo)志物 (－)，伴髓過(guò)氧化物酶 (MPO)－ANCA(－)，蛋白酶3(PR3)－ANCA(－)，抗腎小球基底膜抗體 (GBM)(－)。胸部CT示:雙下肺間質(zhì)改變 (見圖1)。雙下肢血管超聲示雙下肢動(dòng)脈內(nèi)膜增厚伴斑塊形成，左側(cè)大隱靜脈瓣功能不全伴小腿段曲張，雙側(cè)小腿深靜脈叢擴(kuò)張。心電圖示竇性心律，無(wú)特異性改變。入院先后予頭孢噻肟、美羅培南抗感染，一般情況未改善，胸悶、氣急、不能平臥，需高流量吸氧，尿量進(jìn)一步減少，每日僅400 ml左右，復(fù)查血常規(guī):WBC:7.6×109/L，N:69%，RBC:2.6×1012/L，HGB:66.3 g/L，PLT:231×109/L;尿常規(guī)示尿紅細(xì)胞3+，尿蛋白3+，鏡檢紅細(xì)胞15～20個(gè)/HP;血?dú)夥治?pH:7.32，動(dòng)脈血二氧化碳分壓 (PaCO2):28.8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，動(dòng)脈血氧分壓(PaO2):54.2mm Hg，碳酸氫根(HCO3):14.9 mmol/L，BEb:－9.6，腎功能示 CRE:426.01 μmol/L，尿素氮(BUN):11.58 mmol/L;查24 h尿蛋白定量2.54 g，24 h肌酐清除率11.87 ml/min，給予間歇性血液透析 (IHD)治療，同時(shí)給予輸血，每次超濾水2 000 ml，IHD 3次后，患者氣急癥狀稍改善。8月12日在B超定位下行床旁腎活檢術(shù)，腎病理報(bào)告示:腎穿刺組織可見9個(gè)腎小球，其中2個(gè)球性硬化。其余7個(gè)腎小球毛細(xì)血管袢嚴(yán)重破壞，其中2個(gè)細(xì)胞性，4個(gè)細(xì)胞纖維化，1個(gè)小細(xì)胞性新月體形成，腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，多灶狀萎縮，腎間質(zhì)多灶狀淋巴及單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，小動(dòng)脈管壁增厚。免疫熒光:免疫球蛋白G(IgG)(－)，免疫球蛋白A(IgA) (－)，免疫球蛋白 M(IgM)(－)，C1q(－)，C3(++)，F(xiàn)RA(－)，沿系膜區(qū)呈團(tuán)塊樣沉積。符合:Ⅲ型新月體性腎小球腎炎 (見圖2)。診斷為ANCA陰性MPA。遂給予甲基強(qiáng)的松龍500 mg/d靜脈滴注×3 d，然后甲基強(qiáng)的松龍80 mg/d靜脈滴注×3 d，患者癥狀改善不明顯，繼而給予環(huán)磷酰胺(CTX)0.6 g沖擊治療，同時(shí)給予抗感染及對(duì)癥支持治療?；颊吆粑щy減輕，體溫正常，尿量逐漸增多，血CRE下降。后患者因經(jīng)濟(jì)困難簽字出院，未再透析及進(jìn)一步治療，死于家中。

圖1 雙下肺間質(zhì)改變Figure1 Double lung interstitial changes

圖2 Ⅲ型新月體性腎小球腎炎Figure2 Crescentic glomerulonephritis type III

2 討論

原發(fā)性小血管炎是以血管壁壞死性炎癥、纖維素樣壞死為病理特征的一類自身免疫性疾病。由于ANCA在原發(fā)性小血管炎中的檢出率很高，因而又稱之為ANCA相關(guān)小血管炎 (AASV)，包括MPA、韋格納肉芽腫病 (WG)及變應(yīng)性肉芽腫血管炎 (CSS)［2］。MPA是主要累及小血管的非免疫復(fù)合物性壞死性血管炎，常累及腎臟，造成壞死性新月體性腎小球腎炎，還可侵犯肺臟、皮膚、關(guān)節(jié)、消化道等多種組織和器官［3］。

文獻(xiàn)報(bào)道不同病因的ANCA相關(guān)性小血管炎肺受累各有特點(diǎn)，MPA主要表現(xiàn)為肺部浸潤(rùn)影、肺間質(zhì)纖維化和彌漫性肺泡出血。丁磊等［4］研究顯示老年AASV患者常以肺間質(zhì)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)，且無(wú)其他結(jié)締組織疾病的表現(xiàn)，有些肺間質(zhì)纖維化常在MPA診斷確定前幾年即出現(xiàn)。李俊等［5］報(bào)道29例MPA患者影像學(xué)主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化和肺泡出血。MPA肺部影像表現(xiàn)雖然缺乏特異性，但肺間質(zhì)纖維化較常見，因此行高分辨率CT檢查對(duì)早期發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)病變和監(jiān)測(cè)病情變化有重要價(jià)值。該病早期誤診率極高，預(yù)后較差，多死于嚴(yán)重肺出血或腎功能衰竭，無(wú)治療狀態(tài)下5年生存率僅10%，若能得到及時(shí)診斷，及時(shí)使用激素、細(xì)胞毒藥物沖擊治療及血漿置換療法，5年生存率可達(dá)70%～80%［6］。在臨床中遇到以下情況時(shí)應(yīng)考慮MPA:(1)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難，胸片顯示肺部片狀或結(jié)節(jié)狀密度增高陰影，尤其有肺間質(zhì)樣改變，經(jīng)痰培養(yǎng)、痰涂片找真菌結(jié)核菌、結(jié)核菌素試驗(yàn) (PPD)等檢查已除外感染因素，特別是經(jīng)過(guò)抗感染、抗結(jié)核治療無(wú)效時(shí);(2)存在多系統(tǒng)受累證據(jù)，如腎臟、肺臟、皮膚、關(guān)節(jié)、周圍神經(jīng)等;(3)血沉顯著增快，CRP明顯增高，肺泡灌洗時(shí)肺泡出血而又未咯血者;(4)人ANCA檢測(cè)陽(yáng)性和 (或)腎活檢病理支持。早期行腎活檢 (有時(shí)是高風(fēng)險(xiǎn)腎活檢)是確診的最關(guān)鍵步驟，同時(shí)也是判定疾病程度、預(yù)后以及確定不同治療方案的主要依據(jù)［7］。本例患者ANCA陰性，考慮原因可能是:(1)存在假陰性可能，ANCA針對(duì)的靶抗原有多種，常見的有MPO、PR3，但還存在其他ANCA亞型，因此血清ANCA陰性的血管炎不完全排除存在其他類型ANCA的可能性;(2)也許存在一組真正ANCA陰性的血管炎，不同于ANCA陽(yáng)性血管炎，這類血管炎的發(fā)病機(jī)制仍不明［8］。蔡少華［9］認(rèn)為盡管ANCA在AASV的發(fā)生發(fā)展和診斷治療中起重要作用，但ANCA陰性并不能排除小血管炎的診斷，30%MPA患者的ANCA可陰性，ANCA本身并不能替代組織活檢，由于ANCA檢測(cè)敏感性存在差異，ANCA檢測(cè)陰性也不能絕對(duì)排除疾病活動(dòng)性，研究發(fā)現(xiàn)有8%的患者在MPA復(fù)發(fā)時(shí)ANCA檢測(cè)可陰性。

以肺部癥狀為主要表現(xiàn)而其他臨床癥狀無(wú)特異性時(shí)容易誤診，肺間質(zhì)病變很容易診斷，但易考慮為結(jié)締組織病或特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化而未考慮MPA的可能。ANCA檢查存在假陰性，而陰性結(jié)果時(shí)惟一確診的依據(jù)就是腎穿刺活檢;而少數(shù)病例以單一臟器如腎損害為主時(shí)，更易遺漏，隨病情加劇，病情慢性化，就失去了腎活檢的機(jī)會(huì)［10］。ANCA陽(yáng)性在以上疾病的診斷與鑒別診斷中雖有重要價(jià)值，但其也有假陽(yáng)性與假陰性存在，MPA的診斷目前仍依賴病理組織學(xué)檢查［11］。

本例患者以咳嗽、發(fā)熱起病，在外院先被診為上呼吸道感染，常用抗生素治療無(wú)效，病情進(jìn)展迅速，又被誤診為重癥肺炎，直到出現(xiàn)急性呼吸衰竭和腎功能衰竭，臨床醫(yī)生想到血管炎，雖然及時(shí)接受了大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，但臨床效果不佳，直至接受環(huán)磷酰胺治療，癥狀才出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。如果在出現(xiàn)腎功能衰竭及呼吸衰竭前能明確診斷并治療，也許能阻斷MPA進(jìn)程，治療效果將更好。雖然近年來(lái)大家對(duì)MPA的認(rèn)識(shí)及治療效果不斷提高，但重癥患者死亡率仍高達(dá)50%，臨床醫(yī)生對(duì)重癥MPA的處理仍深感棘手。對(duì)于有不明原因血尿、進(jìn)行性腎功能惡化伴有呼吸道癥狀的患者，應(yīng)早期做免疫抗體檢測(cè)，早期腎穿刺活檢有助確診［12］，尤其對(duì)ANCA陰性的患者應(yīng)盡早行病理組織學(xué)檢查。MPA臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多變，多系統(tǒng)受累，病情發(fā)展迅速，并發(fā)癥多，死亡率較高，故應(yīng)高度重視，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，及時(shí)使用激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療，改善預(yù)后、減少死亡。

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