胡開(kāi)艷

Von Hippel－Lindau(VHL)綜合征是一種累及多個(gè)器官的家族性常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，臨床罕見(jiàn)，表現(xiàn)復(fù)雜，容易造成漏診或誤診，治療困難，現(xiàn)回顧性分析本院收治的3例經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的VHL綜合征患者的臨床、影像學(xué)資料，探討其臨床特征及診治經(jīng)驗(yàn)，借以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，男，45歲。2001年8月因“頭痛、頭暈”行顱腦CT檢查，提示“小腦腫瘤”，于寧波市第二醫(yī)院行“顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后病理示:血管母細(xì)胞瘤。術(shù)后恢復(fù)好，定期復(fù)查，腫瘤未見(jiàn)復(fù)發(fā) (見(jiàn)圖1a)。2011年3月患者因“發(fā)現(xiàn)無(wú)痛性肉眼血尿2 d”來(lái)我院就診，入院后全腹部CT增強(qiáng)掃描示:右腎實(shí)質(zhì)性占位，增強(qiáng)明顯不均勻強(qiáng)化，首擬腎癌(見(jiàn)圖1b);雙腎及胰腺多發(fā)囊腫 (見(jiàn)圖1b、1c);左腎上腺占位，增強(qiáng)后強(qiáng)化明顯，擬腺瘤 (見(jiàn)圖1c)。行右腎癌根治術(shù)+左腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理示:右腎透明細(xì)胞性腎癌Ⅱ～Ⅲ級(jí);左腎上腺腺瘤。患者父親早年死于“小腦血管母細(xì)胞瘤”。

患者2，男，54歲。2010年8月在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)“雙腎占位”，來(lái)我院行全腹部CT增強(qiáng)掃描示:胰腺多發(fā)囊性占位 (見(jiàn)圖2a)，雙腎多發(fā)占位，增強(qiáng)明顯不均勻強(qiáng)化，擬診為腎癌并雙腎多發(fā)囊腫 (見(jiàn)圖2b、2c)，提示VHL綜合征可能。遂行顱腦CT檢查示正常，眼底檢查:雙側(cè)玻璃體混濁，右眼視網(wǎng)膜可見(jiàn)多個(gè)血管瘤。追問(wèn)病史，其母親因雙眼“視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤”失明，后死于意外?；颊哂?010年9月在本院行左腎切除術(shù)，術(shù)后病理示:透明細(xì)胞癌Ⅰ～Ⅱ級(jí)伴出血。

患者3，女，59歲。1992年12月因“頭昏、頭痛”于浙江省腫瘤醫(yī)院檢查示:右側(cè)小腦半球血管母細(xì)胞瘤，遂行顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)，病理示:血管母細(xì)胞瘤。術(shù)后恢復(fù)可，復(fù)查顱腦CT示:右側(cè)小腦半球軟化灶 (見(jiàn)圖3a)。2000年7月患者感四肢乏力、行走不穩(wěn)，遂再次到浙江省腫瘤醫(yī)院檢查，提示脊髓胸段多發(fā)占位，遂行腫瘤切除術(shù)，病理示:血管母細(xì)胞瘤，術(shù)后患者高位截癱。2010年8月患者因血肌酐升高就診于我院，入院后行胸部CT示:胸椎術(shù)后改變 (見(jiàn)圖3b)，兩側(cè)胸腔積液;全腹部CT檢查示:胰腺、雙腎多發(fā)囊性占位 (見(jiàn)圖3c、3d)?；颊吒改敢压?，死因不詳，5個(gè)兄弟姐妹，3個(gè)死于家族性血管母細(xì)胞瘤病。

圖1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)單發(fā)血管母細(xì)胞瘤合并腹腔多發(fā)臟器囊性、實(shí)性占位Figure1 Single hemangioblastoma of central nervous system combined with cystic and solid mass of multiple abdominal organs

圖2 視網(wǎng)膜多發(fā)血管母細(xì)胞瘤合并腹腔多發(fā)臟器囊性、實(shí)性占位Figure2 Multiple hemangioblastomas of retina combined with cystic and solid mass of multiple abdominal organs

圖3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)血管母細(xì)胞瘤合并腹腔多發(fā)臟器囊性、實(shí)性占位Figure3 Multiple hemangioblastomas of central nervous system combined with cystic and solid mass of multiple abdominal organs

2 討論

VHL綜合征是一種累及多個(gè)器官的家族性常染色體顯性遺傳性疾病，具有較高的外顯率及多種表達(dá)方式，家族性血管母細(xì)胞瘤是VHL綜合征的標(biāo)志。本病臨床罕見(jiàn)，發(fā)生率為1/53 000～1/31 000［1］。1990 年Maher等［2］提出VHL 綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)有視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤家族病史者，患有1種血管母細(xì)胞瘤或內(nèi)臟病變 (如腎腫瘤、胰腺腫瘤或囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、附睪乳頭狀囊腺癌等);(2)孤立病例且無(wú)明確家族遺傳史者，患有2種或2種以上血管母細(xì)胞瘤，或1種血管母細(xì)胞瘤和1種內(nèi)臟病變。本組3例患者均有明確家族史，患者1和患者2以中樞系統(tǒng)單發(fā)血管母細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤合并單發(fā)、多發(fā)腎癌，多發(fā)腎囊腫及胰腺多發(fā)囊性占位為特征;患者3為中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)血管母細(xì)胞瘤合并腹腔臟器多發(fā)病變。本組3例均符合VHL綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1993年，Latif等［3］提出了VHL綜合征的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為VHL綜合征的發(fā)生與位于染色體 (3P25～26)的VHL腫瘤抑制基因失活有關(guān)，該基因的丟失、突變和甲基化失活導(dǎo)致正常VHL編碼蛋白合成障礙，是VHL綜合征的分子學(xué)基礎(chǔ)。2003年Lonser等［4］對(duì)Latif等的觀點(diǎn)進(jìn)行了補(bǔ)充，Steven等認(rèn)為除了VHL腫瘤抑制基因突變外，3號(hào)染色體短臂上一些其他基因的缺失也參與了腎細(xì)胞癌、胰島細(xì)胞瘤的進(jìn)展。至此，基因檢測(cè)成為VHL綜合征診斷的又一標(biāo)準(zhǔn)。

VHL綜合征可累及多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其癥狀因病變部位、性質(zhì)、器官發(fā)病時(shí)間的先后順序及間隔時(shí)間的長(zhǎng)短不同而有明顯差異。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，VHL綜合征的臨床表現(xiàn)有25種之多，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤占50%～60%，腦血管母細(xì)胞瘤占60%～80%，腎細(xì)胞癌和 (或)多發(fā)囊腫占30%～50%，胰腺囊腫占30%～60%，腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤占11%～19%［5］。一般視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤癥狀出現(xiàn)較早，表現(xiàn)輕微，不易引起重視，容易延誤就診;中樞系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤好發(fā)于小腦 (36%～60%)，腦干 (5%)和脊髓(13%～59%)，小腦為主要發(fā)病部位，其臨床癥狀出現(xiàn)略遲，但共濟(jì)失調(diào)嚴(yán)重，多為患者就診原因;腎癌發(fā)病較遲，早期癥狀不典型，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一;腎及胰腺囊腫多無(wú)明顯癥狀，預(yù)后較好;腎上腺功能性嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn)為陣發(fā)性高血壓，尿兒茶酚胺升高。本組患者1和患者3均以顱內(nèi)腫瘤引起的頭痛、頭暈癥狀就診，且腫瘤均位于小腦部位;患者2發(fā)現(xiàn)腎癌時(shí)尚無(wú)明確不適癥狀。張進(jìn)等［6］提出，VHL綜合征發(fā)病的高峰年齡在25～40歲，男性多見(jiàn)。本組3例患者中男2例，女1例，追溯病史，首發(fā)年齡在35～53歲，較文獻(xiàn)報(bào)道的年齡偏大，可能與樣本量小有關(guān)。

VHL綜合征的診斷主要包括影像學(xué)檢查、眼底鏡檢查及基因檢測(cè)。影像學(xué)檢查對(duì)中樞系統(tǒng)及腹部病變的發(fā)現(xiàn)及定性有重要意義。至1993年VHL抑制基因的發(fā)現(xiàn)，基因檢測(cè)成為診斷VHL綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)。Conway等［7］報(bào)道VHL腫瘤抑制基因檢測(cè)的敏感度為86%，突變基因檢測(cè)診斷VHL綜合征明顯優(yōu)于基于臨床表現(xiàn)的診斷。對(duì)于癥狀隱匿、基因外顯度不完全、無(wú)明確家族史的患者，基因檢測(cè)顯得尤為重要。VHL綜合征的早期診斷率并不高，原因可能是該病較罕見(jiàn)，臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足，只注意到單一病灶，忽略了病史的追溯及相應(yīng)的全身檢查，延誤了病情。本組患者1和患者3首發(fā)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤就診時(shí)，未考慮到VHL綜合征的可能，至初次發(fā)病后8～10年，其他部位再次發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，才意識(shí)到該病的可能，延誤了治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約5%～38%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤伴有VHL綜合征［2］，故對(duì)首次以中樞系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤就診的患者，應(yīng)提高警惕，完善相應(yīng)檢查，追溯病史，爭(zhēng)取早期明確診斷，早期治療，并對(duì)確診患者的家族成員進(jìn)行相關(guān)檢查及隨訪，對(duì)癥狀隱匿的患者，需行基因檢測(cè)以早期明確診斷。

目前治療VHL綜合征仍以手術(shù)切除為主，但該病涉及多個(gè)器官，病灶多，切除后復(fù)發(fā)率高，手術(shù)治療也難以切除所有病灶及阻止其復(fù)發(fā)。有些學(xué)者從基因?qū)W方面著手，提出VHL腫瘤抑制基因是血管生成控制中心，對(duì)氧非常敏感，通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子和其代謝鏈的特殊藥物，同時(shí)利用基因手段加強(qiáng)VHL編碼蛋白的程序化高表達(dá)來(lái)治療VHL綜合征，有望成為新的有效治療方法;初步研究證實(shí)，蛋白激酶受體抑制劑治療VHL 綜合征有肯定療效［8］。

綜上所述，VHL綜合征是VHL腫瘤抑制基因失活、突變引起的以家族性血管母細(xì)胞瘤為特征的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，具有較高的外顯率及多種表達(dá)方式，早期診斷困難。臨床醫(yī)生需加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，對(duì)于首發(fā)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或腹腔多發(fā)腫瘤、囊腫等病變就診的患者，需完善各項(xiàng)檢查，追溯病史，排除VHL綜合征的可能。對(duì)已證實(shí)VHL綜合征的患者，需行家族性普查，癥狀隱匿者需進(jìn)行基因檢測(cè)，并終身隨訪。手術(shù)切除仍是目前主要治療方法，以有癥狀的病灶發(fā)現(xiàn)一個(gè)切除一個(gè)為原則。除此之外，生物療法也取得了一定的療效，有望成為VHL綜合征新的治療方法。

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8 Richard S，F(xiàn)rench VHL Study Group.von Hippel－Lindau disease:recent advances and therapeutic perspectives［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2003，3(2):215－233.