徐立群，李 奎（重慶市璧山縣人民醫(yī)院內(nèi)三科，重慶璧山 402760）

急性冠脈綜合征（ACS）是心血管內(nèi)科常見病，其為以冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定、破潰，繼而不完全或完全性閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的臨床綜合征。主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死。不穩(wěn)定的粥樣斑塊與血管內(nèi)皮功能失調(diào)、血小板聚集活化、脂類代謝異常、持續(xù)的炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[1]。因此，穩(wěn)定粥樣斑塊、抑制炎癥、改善血管受損的內(nèi)皮功能是防治ACS的重要措施。辛伐他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑，其非調(diào)脂作用受到重視。本研究旨在探討強(qiáng)化劑量的辛伐他汀對(duì)ACS患者血漿炎癥水平及氧化應(yīng)激水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年12月－2011年9月于我院住院診斷為ACS的內(nèi)科藥物保守治療患者64例，其中男性26例，女性38例，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)和《中華心血管病雜志》編輯委員會(huì)制定的《2007中國(guó)不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療》及2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的《2001年急性心肌梗死診斷和治療指南》。入選患者隨機(jī)均分為他汀強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組，其中強(qiáng)化治療組男性10例，女性22例，平均年齡（57.4±10.6）歲；常規(guī)治療組男性16例，女性16例，平均年齡（60.4±7.6）歲。并設(shè)健康對(duì)照組：于體檢中心選取性別、年齡匹配健康志愿者20例，男性7例，女性13例。所有受試者均知情同意參加本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：ST段抬高型心肌梗死行溶栓治療者；患有哮喘等對(duì)β受體阻滯劑不能耐受患者；肝、腎功能異常；近期有炎癥感染、手術(shù)等；正在服用維生素C、E等抗氧化劑；病例組治療期間出現(xiàn)肝功酶學(xué)升高達(dá)上限3倍；出現(xiàn)肌肉癥狀，肌酸激酶水平升過3倍等。

1.2 研究方法

所有對(duì)象在治療前測(cè)量血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、丙二醛（MDA）、過氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），并于出院時(shí)和出院后第4、8、12周隨訪血漿CRP、MDA、SOD、GSH-Px。

1.3 治療方法

強(qiáng)化治療組服用辛伐他?。ê苯z寶藥業(yè)有限公司）40mg，每晚1次；出院時(shí)改為20mg，每晚1次。常規(guī)治療組一直服用20mg，每晚1次。2組患者除他汀劑量差異外，均采用阿司匹林、氯吡格雷，低分子肝素抗凝、抗血小板，β受體阻滯劑降低心率，硝酸酯類藥物擴(kuò)血管等治療，2組間上述藥物使用劑量相同。本研究用藥劑量均符合辛伐他汀藥品說明書規(guī)定。健康對(duì)照組無干預(yù)措施。

1.4 檢測(cè)方法

血脂檢測(cè)采用日本東芝全自動(dòng)生化分析儀器。MDA、SOD、GSH-Px、CRP ELISA試劑盒購自南京建成生物工程研究所。所有檢測(cè)項(xiàng)目均嚴(yán)格按試劑盒要求進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后血漿炎癥水平及氧化應(yīng)激水平的變化

與常規(guī)治療組比較，強(qiáng)化治療組血漿SOD、GSH-Px、MDA在出院時(shí)即差異顯著（P＜0.05）；CRP于出院第4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組經(jīng)他汀治療后CRP、MDA呈下降趨勢(shì)，SOD、GSH-Px上升，出院第4、8周時(shí)2組差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第12周時(shí)2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因諸多試驗(yàn)已經(jīng)證明藥物治療組（強(qiáng)化治療和常規(guī)治療組）與對(duì)照組之間確切存在顯著差異，且本研究著重比較強(qiáng)化治療與常規(guī)治療之間，故表格中未標(biāo)出對(duì)照組與其他2治療組之間的差異[2，3]，詳見表 1。

表1 治療前后血漿炎癥水平及氧化應(yīng)激水平的變化（±s）Tab 1 Comparison of inflammation and oxidative stress before and after treatmen（t±s）

表1 治療前后血漿炎癥水平及氧化應(yīng)激水平的變化（±s）Tab 1 Comparison of inflammation and oxidative stress before and after treatmen（t±s）

與強(qiáng)化治療組治療前比較：＊P＜0.05；與同時(shí)期常規(guī)治療組比較：#P＜0.05；與常規(guī)治療組治療前比較：ΔP＜0.05；與同期健康對(duì)照組比較：▲P＜0.05vs.intensive treatment group before treatment：＊P＜0.05；vs.the conventional treatment group at the same stage：#P＜0.05；vs.conventional treatment group before treatment：ΔP＜0.05；vs.healthy control group：▲P＜0.05

組別健康對(duì)照組治療前出院4周后出院8周后出院12周后強(qiáng)化治療組治療前出院時(shí)出院4周后出院8周后出院12周后常規(guī)治療組治療前出院時(shí)出院4周后出院8周后出院12周后CRP/mg·L－1 1.47±0.221.39±0.551.28±0.721.67±0.876.79±1.51▲4.25±1.25＊▲3.64±0.56＊#▲2.66±0.70＊#▲2.23±0.73＊▲6.47±1.22▲5.39±1.65Δ▲4.79±1.74Δ▲3.67±0.73Δ▲2.31±0.68Δ▲SOD/U·L－1 173±25196±33151±27160±2833±15▲59±14＊#▲93±17＊#▲132±18＊#▲142±25＊▲35±12▲46±11Δ▲82±14Δ▲111±19Δ▲127±20Δ▲MDA/nmol·L－1 6.75±1.036.35±1.956.19±1.486.03±1.3918.64±3.02▲13.53±2.58＊#▲12.10±2.50＊▲10.03±1.69＊#▲8.32±1.15＊▲19.64±3.77▲17.52±3.95Δ▲15.49±2.44Δ▲12.33±2.39Δ▲9.47±2.40Δ▲GSH-Px/mmol·L－1 194.11±43.15181.93±37.32196.38±40.40192.49±43.1557.10±13.49▲82.41±20.11＊#▲126.38±30.02＊#▲163.15±33.88＊#▲178.34±30.52＊▲49.32±11.19▲72.00±17.81Δ▲106.38±32.59Δ▲132.84±34.27Δ▲169.65±29.43Δ▲

2.2 不良反應(yīng)

所有研究對(duì)象均未見肝功酶學(xué)升高達(dá)上限3倍或肌酸激酶水平升高3倍，亦未見腹痛、便秘、胃腸脹氣、惡心、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、暈眩、胰腺炎、外周神經(jīng)病變、貧血、血小板減少癥、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)。

3 討論

他汀類藥物通過多條途徑對(duì)機(jī)體提供保護(hù)作用，在降脂的同時(shí)，抗氧化應(yīng)激、改善受損血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定粥樣斑塊的作用也受到重視。Franzoni等的研究[4]顯示，他汀類藥物通過上調(diào)SOD、CAT和GSH-Px的表達(dá)，增加其活性，達(dá)到抗氧化應(yīng)激的作用。不同的他汀類藥物，抗氧化應(yīng)激效能不同，其中辛伐他汀清除羥自由基作用最強(qiáng)。

作為急性炎癥時(shí)炎癥標(biāo)志性產(chǎn)物CRP，能刺激活化炎癥細(xì)胞引起血管內(nèi)皮受損，削弱血管對(duì)舒血管物質(zhì)的反應(yīng)性，減少內(nèi)皮釋放一氧化氮（NO），導(dǎo)致血管功能障礙[5，6]。他汀類藥物能通過降低Ox-LDL誘導(dǎo)的人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子、下調(diào)單核細(xì)胞表面黏附分子CD11b等多個(gè)途徑降低炎癥反應(yīng)[7]。Lewandowski研究[8]提示，高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的變化和早期粥樣斑塊的逆轉(zhuǎn)與他汀藥物抑制炎癥、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能及抗凝作用有關(guān)。Bonnet等[9]通過多中心、隨機(jī)雙盲、前瞻性研究證明：ACS患者h(yuǎn)s-CRP的變化獨(dú)立于降脂作用之外，且他汀類藥物抗炎作用有明顯的劑量依賴性，中等及強(qiáng)化劑量阿托伐他汀具有局部及全身抗炎作用，在服藥后的3～5d即開始出現(xiàn)。本研究患者經(jīng)住院期間強(qiáng)化治療之后，血清CRP水平雖然較治療前有明顯降低，但與常規(guī)劑量組比較血清CRP并未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有文獻(xiàn)報(bào)道在ATOZ試驗(yàn)中，CRP在強(qiáng)化治療組于1～4個(gè)月后出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。結(jié)合本研究分析，這可能提示他汀藥物作用于CRP系統(tǒng)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)血脂、氧化應(yīng)激等的作用，其CRP的降低可能有待于血脂、氧化應(yīng)激等水平的回落之后。對(duì)于氧化應(yīng)激水平而言，強(qiáng)化治療組患者血漿SOD、GSH-Px、MDA于出院時(shí)即與常規(guī)治療組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示強(qiáng)化他汀類藥物干預(yù)可迅速提升抗氧化酶活性、降低患者氧化應(yīng)激水平，對(duì)患者起到保護(hù)作用。

安全性方面，所有研究對(duì)象均未見明顯不良反應(yīng)，從而證明40mg強(qiáng)化治療劑量對(duì)患者而言是安全有效的。

本研究強(qiáng)化組雖然經(jīng)短期強(qiáng)化治療，但在出院后長(zhǎng)達(dá)12周時(shí)才與常規(guī)治療組在測(cè)量指標(biāo)上相似，提示短期強(qiáng)化他汀藥物治療可在較長(zhǎng)時(shí)間對(duì)患者提供保護(hù)作用。

[1] Bonetti PO，Lerman LO，Napoli C，et al.Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant[J].Eur Heart J，2003，24（3）：225.

[2] Pourati I，Kimmelstiel C，Rand W，et al.Statin use is associated with enhanced collateralization of severely diseased coronary arteries[J].Am Hrart J，2003，146（5）：876.

[3] Sata M，Nishimatsu H，Suzuki E，et al.Endothelial nitric oxide synthase is essential for the HMG CoA reductase inhibitor cerivastatin to promote collateral growth in response to ischemia[J].FASEB J，2001，15（13）：2350.

[4] Franzoni F，Quinones Galvan A，Regoli F，et al.A comparative study of the in vitro antioxidant activity of statins[J].Int J Cardiol，2003，90（2-3）：317.

[5] Bonetti PO，Lem an LO，Napolic C，et al.Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant[J].EurHeart J，2003，（24）：225.

[6] 李文濫，柯 偉，鄧小容.阿托伐他汀對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及內(nèi)皮功能的影響[J].中國(guó)藥房，2010，21（8）：739.

[7]Diomede L，Albani D，SMottocorno M，et al.In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products[J].Arerioscle Thromb Vasc Biol，2001，21（8）：1327.

[8] Lewandowski M，Kornacewicz-Jach Z，Millo B，et al.The influence of low dose atorvastatin on inflammatory marker levels in patients with acute coronary syndrome and its potential clinical value[J].Cardiol J，2008，15（4）：357.

[9] Bonnet J，Mcpherson R，Tedgni A，et al.Comparative effects of 10mg versus 80mg atorvastatin on high sensitivity C reactive protein in patients with stable coronary artery disease：results of the CAP（Comparative Atorvastatin Pleiotropic effects）study[J].Clin Ther，2008，30（12）：2298.

[10] Lemos JA，Blazing MA，Wiviott SD，et al.Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes：phase Z of the A to Z trial[J].JAMA，2004，292（11）：1307.