付萬(wàn)智 楊 麗 曾 韜 胡曉勤

四川省簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院感染科，四川簡(jiǎn)陽(yáng) 641400

硫普羅寧對(duì)乙肝病毒標(biāo)志物（HBsAg）陽(yáng)性的肺結(jié)核患者化療所致肝損害的防治作用觀察

付萬(wàn)智 楊 麗 曾 韜 胡曉勤

四川省簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院感染科，四川簡(jiǎn)陽(yáng) 641400

目的觀察硫普羅寧對(duì)乙型肝炎病毒標(biāo)志物（HBsAg）陽(yáng)性肺結(jié)核患者化療所致肝功能損害的防治作用方法將60例HBsAg陽(yáng)性合并肺結(jié)核患者隨機(jī)分為治療組（30例）和對(duì)照組（30例），治療組在患者使用抗結(jié)核藥物化療的前2個(gè)月給予硫普羅寧片200 mg（tid），對(duì)照組則不用。治療期間每周復(fù)查1次肝功能結(jié)果治療組出現(xiàn)藥物性肝損害的時(shí)間為14～96 d，中位52 d；對(duì)照組為5～56 d，中位21 d，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組的藥物性肝損害發(fā)生率為13.33%（4例），對(duì)照組則為56.67%（17例），兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論在HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者化療強(qiáng)化期采用硫普羅寧聯(lián)合治療，能降低藥物性肝損害的發(fā)生率及延緩藥物性肝損害的發(fā)生時(shí)間，保證了HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物治療的順利進(jìn)行。

肺結(jié)核；乙肝病毒標(biāo)志物；硫普羅寧；化療；肝損害

抗結(jié)核藥物所致的肝損害是藥物性肝病常見(jiàn)的原因之一，常導(dǎo)致結(jié)核患者化療方案的中斷。為了減少肝損害的發(fā)生，本院2010年6月～2012年5月采用硫普羅寧防治HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核化療后肝功損害患者30例，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部60例患者均為本院2010年6月～2012年5月收治的HBsAg陽(yáng)性合并肺結(jié)核患者。其中，男48例，女12例，年齡20～70歲，平均44.62歲。結(jié)核病類型：血行播散型6例，浸潤(rùn)性30例，空洞性20例，纖維空洞性4例。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分會(huì)《肺結(jié)核診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)[1]。肝損害則符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）有應(yīng)用抗結(jié)核藥物史；（2）既往無(wú)肝炎及肝硬化病史；（3）治療前肝功能正常；（4）抗結(jié)核藥物治療后出現(xiàn)消化道癥狀，如惡心、食欲不振、乏力、黃疸等，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或總膽紅素（TBIL）≥ 正常值上限2倍；（5）排除其他原因引起的急性肝損害。治療前實(shí)驗(yàn)室檢查提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）均在正常范圍內(nèi)。 HBsAg（+），HBV-DNA（－）。超聲檢查肝膽胰脾均正常。所有患者化療前檢查肝功能均正常，無(wú)乙型肝炎以外的其他肝臟疾病，且近期未使用損害肝臟藥物。采用隨機(jī)的原則將所有患者分為治療組和對(duì)照組，每組30例。兩組患者在年齡、性別、病情及實(shí)驗(yàn)室檢查等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者抗結(jié)核治療均采用2RHZE/4RH化療方案，常規(guī)劑量。治療組在強(qiáng)化期（前2個(gè)月）同時(shí)給予硫普羅寧片（商品名：凱西萊，河南省新誼藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10980086）0.1 g/次，3次/d。對(duì)照組則不用。治療期間每周復(fù)查1次肝功能。若肝功能檢查結(jié)果顯示ALT大于5倍肝功能指標(biāo)正常上限或ALT超過(guò)3倍肝功能指標(biāo)正常上限，且伴有明顯黃疸及肝病臨床癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)停用抗結(jié)核藥物，并根據(jù)病情做其他治療。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

每周檢查1次肝功能，治療前后檢測(cè)腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、心電圖等并記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：臨床癥狀及體征消失，肝功能指標(biāo)正常。有效：臨床癥狀及體征消失或明顯減輕，肝功能各項(xiàng)檢查指標(biāo)均較治療前下降＞50%，并低于正常值上限（ULN）3倍。無(wú)效：未達(dá)到上述指標(biāo)者。顯效率+有效率=總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

以抗結(jié)核藥物治療后第1次出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常時(shí)間為藥物性肝損害時(shí)間，治療組為14～96 d，中位52 d；對(duì)照組為5～56 d，中位21 d。兩組間出現(xiàn)藥物性肝損害時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療2個(gè)月后肝功能損害情況見(jiàn)表1。

表1 兩組治療2個(gè)月后肝功能異常表（n）

治療組有2例（6.67%）患者因肝損害嚴(yán)重暫?？菇Y(jié)核治療，采用還原性谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖液25 mL靜脈滴注，1次/d。其他患者則繼續(xù)按原方案治療，肝功能均在14 d內(nèi)恢復(fù)正常，順利完成抗結(jié)核治療療程。

對(duì)照組有11例（43.33%）患者因肝功能嚴(yán)重?fù)p害暫停抗結(jié)核治療，采用還原性谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖液25 mL靜脈滴注，1次/d。剩余6例肝功能異?；颊咧?，2例（6.67%）在14 d內(nèi)恢復(fù)正常，按原方案順利完成抗結(jié)核治療療程。另外4例（13.33%）ALT持續(xù)升高，最后亦暫停抗結(jié)核治療，進(jìn)行加強(qiáng)護(hù)肝治療。

3 討論

我國(guó)是乙型病毒性肝炎高發(fā)區(qū)，據(jù)2002年全國(guó)乙型肝炎病毒感染者血清流行病學(xué)調(diào)查，HBsAg流行率為9.09%，約1.2億人[2]。臨床則經(jīng)?？吹椒谓Y(jié)核合并HBsAg陽(yáng)性患者。雖然這類患者在治療前肝功能正常，但目前對(duì)肺結(jié)核治療的短程化療方案中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺三種藥物在肝內(nèi)經(jīng)P-450還原后，產(chǎn)生親電子基、自由基等毒性代謝產(chǎn)物，與蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)結(jié)合或造成脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞肝細(xì)胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境Ca2+的穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡，從而發(fā)展為藥物性肝炎，甚至急性肝壞死、肝功能衰竭[3]。加之HBsAg陽(yáng)性肝臟本身的病理性損傷，對(duì)抗結(jié)核藥物耐受性明顯下降，故肝損害發(fā)生率較高。有報(bào)告稱HBsAg陽(yáng)性的患者在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝功能損害率達(dá)50%[4]，藥物性肝損害治療包括病因和病理?yè)p害兩方面的治療，針對(duì)病因最基本的治療是停用已知或可疑的肝毒性藥物，但在短程化療方案中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為基礎(chǔ)有效的組成部分，停用這些藥物對(duì)肺結(jié)核治療帶來(lái)較大困難，而抗結(jié)核藥物所致肝損害80%～90%發(fā)生在強(qiáng)化期內(nèi)[5]，強(qiáng)化期聯(lián)合用藥又是結(jié)核能否獲得治愈的關(guān)鍵，因此，如何針對(duì)化療藥物的病理?yè)p害治療，是臨床治療的重點(diǎn)。

硫普羅寧是一種含游離巰基的甘氨酸衍生物，它可降低肝細(xì)胞或線粒體酶的活性，提高ATP含量，恢復(fù)電子傳遞功能，改善肝細(xì)胞膜和線性粒體膜。此外，它還在體內(nèi)通過(guò)酞胺酶水解生成甘氨酸系脂肪族氨基酸，帶有一碳單位，主要參與嘌呤類核苷酸的合成，故具有促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用。并且，硫普羅寧可以促進(jìn)藥物從尿中排出，降低藥物在肝腎蓄積，保護(hù)肝臟和多種物質(zhì)代謝酶[6]。

本文結(jié)果顯示，治療組HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者在化療中出現(xiàn)肝功能損害者為4例 （13.33%），嚴(yán)重肝損害者2例（6.67%）。對(duì)照組為17例 （56.67%），嚴(yán)重肝損害者11例（36.67%），兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)間最快為5 d，最慢為96 d，超過(guò)96 d則較為少見(jiàn)。治療組發(fā)生藥物性肝損害中位時(shí)間為52 d，對(duì)照組則為21 d，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。硫普羅寧能維護(hù)體內(nèi)的GSH水平，增強(qiáng)對(duì)抗結(jié)核藥物的解毒作用，減輕對(duì)肝臟損害，使肝功能較快恢復(fù)正常[7]。因此，在HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者化療強(qiáng)化期采用硫普羅寧聯(lián)合治療，能降低藥物性肝損害的發(fā)生率及延緩藥物性肝損害的發(fā)生時(shí)間，保證了HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物治療的順利進(jìn)行。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（2）：70-74.

[2]梁曉峰，陳國(guó)生，王曉軍，等.中國(guó)3歲以上人群乙型肝炎流行病學(xué)研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2005，26（9）：655-658.

[3]Dessing M，Wilcke JTR，Askgssrd DS，et al.Liver injury during antituberculosis treatment：an11year study[J].Tuberc Lung Dis，1996，77：335-340.

[4]張培元.應(yīng)重視肝臟疾患時(shí)抗結(jié)核藥物肝損害[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1998，21（11）：643-644.

[5]譚永康.藥物性肝病[J].中國(guó)防癆雜志，2002，24（3）：152-154.

[6]魏東，蘭青青.新藥凱西萊[J].中國(guó)生化藥物雜志，1997，18（6）：322-323.

[7]梁麗麗，要玉霞，劉軒.硫普羅寧對(duì)合并乙型肝炎的肺結(jié)核患者抗癆治療時(shí)保肝作用的觀察[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2003，10（6）：831-832.

Prevention and cure effect observation on tiopronin for lungers with positive of hepatitis B virus marker(HBsAg)whose liver injured by chemotherapy

FU Wanzhi YANG Li ZENG Tao HU Xiaoqin

Department of Communicable Diseases,the People's Hospital of Jianyang City in Sichuan Province,Jianyang 641400,China

ObjectiveTo observe prevention and cure effects of tiopronin for lungers with positive of hepatitis B virus marker(HBsAg)whose liver injured by chemotherapy.MethodsSixty lungers with positive HBsAg were divided into treatment group(30 cases)and control group(30 cases).Treatment group instead of the control group was provided with 200 mg(tid)tiopronin tablets two months before the chemotherapy with anti-tuberculosis drugs.Liver function reexamination should be conducted once per week during the treatment period.ResultsThe occurrence time of drug-induced liver injury in treatment group was 14-96 days with the mid-value of 52 days;the occurrence time of that in control group was 5-56 days with the mid-value of 21 days.the differences between the two groups were statistically significant(P＜0.05).The incidence of drug-induced liver injury in treatment group was 13.33%(4 cases),and 56.67%(17 cases)in control group,the differences between the two groups were statistically significant(P＜0.05).ConclusionDuring the intensive phase of chemotherapy,for lungers with positive HBsAg,tiopronin used in the treatment can reduce the incidence of drug-induced liver injury and delay the occurrence time of drug-induced liver injury,so as to make sure lungers with positive HBsAg are treated by anti-tuberculosis pharmacotherapy smoothly.

Phthisis;Hepatitis B virus marker;Tiopronin;Chemotherapy;Liver injury

R521.05

A

1674-4721（2012）10（c）-0084-02

付萬(wàn)智（1966-），男，漢族，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師；研究方向：感染性疾病預(yù)防治療。

2012-07-18 本文編輯：袁 成）