黃牧童 曹建英 宋勁燕 戚可人 程 琳

1.天津南開(kāi)允公醫(yī)藥科技有限公司，天津 300384；2.天津天士力現(xiàn)代中藥資源有限公司，天津 300410

米格列奈鈣分散片溶出度測(cè)定

黃牧童1曹建英1宋勁燕1戚可人2程 琳2

1.天津南開(kāi)允公醫(yī)藥科技有限公司，天津 300384；2.天津天士力現(xiàn)代中藥資源有限公司，天津 300410

目的建立米格列奈鈣分散片溶出度的測(cè)定方法方法以水900 mL為溶劑，槳法，轉(zhuǎn)速為50 r/min，溶出度的測(cè)定采用高效液相色譜法結(jié)果米格列奈鈣在7.15~11.55 μg/mL范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好（r=0.999 9），平均回收率為100.03%。 結(jié)論 建立的米格列奈分散片溶出度測(cè)定方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、可靠，可較好地控制該片質(zhì)量。

米格列奈鈣分散片；溶出度；高校液相色譜；測(cè)定

當(dāng)今，糖尿病的發(fā)病率日益增高，米格列奈是一種新型的促進(jìn)胰島素分泌的降糖藥物，化學(xué)名為（-）-2（S）-芐基-4-（順式-全氫化異吲哚-2-基）丁酸，常以鈣鹽米格列奈鈣存在[1-3]。米格列奈鈣是用以恢復(fù)或替代早期相胰島素分泌的抗高血糖新藥。它可使胰島細(xì)胞膜上的K+-ATP通道關(guān)閉，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加而使細(xì)胞外含胰島素的囊泡脫粒[4-5]。米格列奈鈣促進(jìn)餐時(shí)胰島素分泌起效快，作用時(shí)間短，引起低血糖的危險(xiǎn)性較小，在摸擬餐時(shí)正常胰島素分泌模式、降低餐后血糖水平方面有著杰出表現(xiàn)[6-7]。本文考察了米格列奈鈣分散片的體外溶出行為，建立了其溶出度的測(cè)定方法。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

BP211D電子天平（德國(guó)賽多利斯股份公司）；ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；Aglient 1260系列高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫科技有限公司）；DELTA 320S pH計(jì)（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司）。

1.2 試劑

米格列奈鈣分散片（10 mg/片，南開(kāi)允公醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：110824，110825，110826）；米格列奈鈣對(duì)照品（純度99.92%，南開(kāi)允公醫(yī)藥科技有限公司），磷酸、乙腈均為色譜純，水為純化水。

2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 米格列奈鈣分散片的制備

按處方量比例將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦分別粉碎，過(guò)100目篩，按等量遞增法充分混勻，同法與已過(guò)120目篩的米格列奈鈣混合。用2%羥丙甲纖維素水溶液，24目篩制粒，于50℃干燥，24目篩整粒；加入硬脂酸鎂、滑石粉混勻，測(cè)定半成品含量，壓片，包裝，即得。

2.2 測(cè)定方法的確定

2.2.1 溶出條件的確定 參照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法[8]。以水900 mL為溶劑，槳法，轉(zhuǎn)速為50 r/min，溫度調(diào)至（37.0±0.5）℃。

2.2.2 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 稱取米格列奈鈣對(duì)照品適量，用水溶解并稀釋制成1 mL中約含米格列奈鈣11 μg的溶液，精密量取20 μL注入液相色譜儀，用二極管陣列檢測(cè)器檢查其紫外圖譜（圖1）。由圖1可知，米格列奈鈣在193 nm處有最大吸收峰，在205 nm處有一肩峰。由于193 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)，其基線噪音過(guò)大，會(huì)影響測(cè)定結(jié)果，而在205 nm處吸收度較大，為兼顧各雜質(zhì)的吸收靈敏度及紫外檢測(cè)的基線噪音，選擇210 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)。

2.2.3 色譜條件 色譜柱：Agilent SB-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：水溶液（用磷酸調(diào)節(jié) pH 值為 2.4）-乙腈（55∶45）；檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm；流速：1 mL/min；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20 μL；理論塔板數(shù)大于2 000。在本色譜條件下，米格列奈鈣保留時(shí)間為7.439 min，色譜圖見(jiàn)圖2。

2.3 方法學(xué)研究

2.3.1 溶液的精密度考察 取米格列奈鈣對(duì)照品適量，精密稱定，用水溶解并稀釋制成1 mL中約含米格列奈鈣11 μg的溶液，精密量取20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積，重復(fù)6次，結(jié)果RSD為0.19%。

2.3.2 溶液的穩(wěn)定性考察 取本品，以水900 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，經(jīng)15 min時(shí)，取溶液10 mL，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，于不同時(shí)間分別精密量取20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果Tab.1 The results of Stability test for mitiglinide calcium solution

2.3.3 線性范圍的測(cè)定 精密稱取米格列奈鈣對(duì)照品約11 mg，置100 mL量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取6.5、7.5、8.5、9.5、10.5 mL，分別置于 100 mL 量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積，以濃度C（μg/mL）對(duì)峰面積A進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為：A＝41.52 C+67.732，r＝ 0.999 9。結(jié)果表明，米格列奈鈣的濃度在7.15～11.55 μg/mL范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

2.3.4 回收試驗(yàn) 分別取米格列奈鈣約7.15、9.35、11.55 mg，精密稱定，分別置于100 mL量瓶中，按處方量比例加入空白輔料，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液1 mL，分別置于10 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 回收試驗(yàn)結(jié)果Tab.2 The results of determination of recovery

2.4 溶出度的測(cè)定

2.4.1 溶出度的測(cè)定方法 取本品，以水900 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，經(jīng)15 min時(shí)，取溶液10 mL，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取米格列奈鈣對(duì)照品適量，精密稱定，用水溶解并稀釋制成每1毫升中約含11 μg的溶液作為對(duì)照品溶液。照2.2.3項(xiàng)下色譜條件，取上述兩種溶液各20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的85%。

2.4.2 溶出曲線的繪制 取本品3批，依法操作，分別于1、2、5、10、15 min取樣（并立即補(bǔ)充等體積新鮮溶出介質(zhì)），濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，依法測(cè)定，計(jì)算，即得。溶出曲線見(jiàn)圖3。

2.4.3 溶出度測(cè)定結(jié)果 用本法測(cè)定了3批米格利奈鈣分散片15 min時(shí)的溶出度，溶出度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。

3 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)采用HPLC法測(cè)定米格列奈鈣分散片的體外溶出結(jié)果，色譜峰形好，輔料不干擾測(cè)定，方法簡(jiǎn)便、快捷，線性關(guān)系良好，回收率高，重現(xiàn)性好。

表3 15 min時(shí)米格列奈鈣分散片溶出度測(cè)定結(jié)果（n=6）Tab.3 The results of dissolution of mitiglinide calcium hydrate dispersible tablets at 15 min（n=6）

從米格列奈鈣分散片溶出曲線可以看出米格列奈鈣分散片3批樣品，在10 min時(shí)，溶出量均可達(dá)到標(biāo)示量的80%以上，在15 min時(shí)，則可溶出標(biāo)示量的94%以上。

通過(guò)米格利奈鈣分散片的溶出度測(cè)定結(jié)果，可知3批米格利奈鈣分散片15 min時(shí)的溶出度為94.45%、94.55%、94.83%，RSD為 0.87%、0.99%、0.77%，均符合規(guī)定。

綜上所述，本文建立了一個(gè)可行的溶出度測(cè)定方法，用此法可較好地控制本片質(zhì)量。

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Dissolution determination of mitiglinide calcium hydrate dispersible tablets

HUANG Mutong1CAO Jianying1SONG Jinyan1QI Keren2CHENG Lin2

1.Tianjin Nankai Share Pharmaceutical Science and Technology Co.,Ltd.,Tianjin 300384,China;2.Tianjin Tasly Mordern TCM Resources Co,Ltd.,Tianjin 300410,China

ObjectiveTo develop a method for dissolution determination of mitiglinide calcium hydrate dispersible tablets.MethodsThe dissolution was determined with paddle method(50 r/min)in 900 mL water.Mitiglinide calcium was detected by high performance liquid chromatography(HPLC).ResultsThere was a good linearity over the range of 7.15 to 11.55 μg/mL with a correlation coefficient r=0.999 9.And average recovery was 100.03%.ConclusionThe method is simple,accurate,reliable and the quality of the mitiglinide calcium hydrate dispersible tablets can be well controlled by this method.

Mitiglinide calcium hydrate dispersible tablets;Dissolution;High performance liquid chromatography;Determination

R969.1

A

1674-4721（2012）10（c）-0064-03

2012-06-13 本文編輯：郭靜娟）