蔡泳，陳雪觀

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬嘉興市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，314001;2.浙江省嘉興市第二醫(yī)院外科，314000)

別嘌醇(allopurinol)又名別嘌呤醇，是治療痛風(fēng)的首選藥物，也是臨床應(yīng)用的唯一能抑制尿酸合成的藥物。別嘌醇已作為國家基本藥物列入《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》，還被世界各國藥典及《馬丁代爾大藥典》和《醫(yī)師案頭參考》(physicians＇desk reference，PDR)所收載。隨著該藥物臨床應(yīng)用日益廣泛，其不良反應(yīng)的也逐漸增多，呈逐年上升趨勢，過去認(rèn)為罕發(fā)的死亡率高的重癥藥疹個案報道有所增加。筆者在本文著重對浙江省藥品不良反應(yīng)中心及我院臨床不良反應(yīng)病例及近14年發(fā)表的別嘌醇不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析、比較，以了解別嘌醇嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的原因、特點(diǎn)及相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 資料來源檢索2008年1月1日～2010年9月17日浙江省藥品不良反應(yīng)中心數(shù)據(jù)庫別嘌醇不良反應(yīng)報告，共100例，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)55例(死亡2例);查閱我院2006年7月～2008年1月別嘌醇不良反應(yīng)報告，共6例，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)4例;檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及中國醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文庫，1996年1月～2010年11月國內(nèi)醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊報道的符合衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共78篇，涉及別嘌醇致不良反應(yīng)病例238例。

1.2 方法利用文獻(xiàn)計量學(xué)方法進(jìn)行分析，按世界衛(wèi)生組織(the World Health Organization，WHO)藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測中心規(guī)定的ADR進(jìn)行分類，統(tǒng)計分析嚴(yán)重ADR比例、年齡、性別、用藥方法、劑量、ADR出現(xiàn)時間及臨床表現(xiàn)、治療措施等。

2 結(jié)果

2.1 嚴(yán)重不良反應(yīng)比例2008年1月1日～2010年9月17日，浙江省共收到別嘌醇不良反應(yīng)病例報告100例，其中嚴(yán)重病例55例(55.00%);1996年1月～2010年11月，國內(nèi)文獻(xiàn)有關(guān)別嘌醇不良反應(yīng)的報道共涉及嘌醇導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)61例，主要表現(xiàn)為剝脫性皮炎、大皰性皮疹和多形性紅斑等，其他嚴(yán)重表現(xiàn)還包括腎功能損傷、肝功能損傷、上消化出血、再生障礙性貧血和末梢神經(jīng)炎等。從浙江省藥品不良反應(yīng)中心數(shù)據(jù)庫報告及文獻(xiàn)檢索的結(jié)果來看，老年人服用別嘌醇后出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚損害的比例明顯高于其他年齡段患者。我院2006年7月～2008年1月別嘌醇ADR病例共6例，其中嚴(yán)重病例4例。

2.2 基本情況分析文獻(xiàn)報道的別嘌醇ADR有性別記載238例，其中男195例，女43例;年齡＞40 a者占89.50%;有治療劑量記載者57例，其中100 mg·d－1者4例，150 mg·d－1者3例，200 mg·d－16例，300 mg·d－135例，400 mg·d－14例，500 mg·d－11例，600 mg·d－14例;浙江省ADR中心55例別嘌醇所致嚴(yán)重ADR病例中，＞60歲32例(58.2%)，我院別嘌醇所致ADR中男5例，女1例，年齡均＞40歲。由于多數(shù)患者為院外使用別嘌醇發(fā)生嚴(yán)重ADR入院，故有治療劑量記載者僅4例，均為0.1 g，tid。

2.3 潛伏期分布文獻(xiàn)報道別嘌醇所致ADR238例，其中194例確切記載了ADR潛伏期，≤10 d 25例，占12.89%;～30 d 152例，占78.35%;≥30 d 17例，占8.76%;ADR潛伏期不明確44例。潛伏期8 h～6個月，平均16 d。浙江省ADR中心數(shù)據(jù)庫收到的55例嚴(yán)重病例中，49例用藥1周后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中1例病例用藥6個月后出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚損害癥狀。我院臨床病例ADR潛伏期≤10 d1例，～30 d2例，＞30 d 3例。

2.4 臨床表現(xiàn)

2.4.1 死亡率文獻(xiàn)報道發(fā)生各類ADR共238例，其中死亡26例，占10.92%。死于藥疹合并腎功能衰竭1例[1]，死于單純大皰性表皮松解壞死癥藥疹[2]、剝脫性皮炎[3]、重癥多形紅斑型合并一種或數(shù)種并發(fā)癥(如感染、多臟器衰竭或上消化道出血等)5例，重型藥疹合并惡性組織細(xì)胞病1例[4]。浙江省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共100例，死亡2例。我院臨床別嘌醇ADR病例無死亡。

2.4.2 別嘌醇ADR分類見表1，文獻(xiàn)報道案例ADR按涉及系統(tǒng)顯示，排在前4位的是藥疹、發(fā)熱、肝臟損害、腎臟損害。ADR中經(jīng)常合并發(fā)熱，發(fā)熱可能是藥疹的首發(fā)表現(xiàn)，應(yīng)引起臨床重視。開始常有短暫預(yù)報性癥狀:發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、全身皮膚瘙癢、散在性小丘疹，如沒有引起足夠重視則進(jìn)一步發(fā)展成為剝脫性皮炎。剝脫性皮炎型藥疹均為臨床發(fā)生率高的藥疹，且往往合并了多個器官或系統(tǒng)同時受累。大部分患者伴有肝腎功能損害(主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、肌苷升高)或原有肝腎損害加重[5]，說明別嘌醇所致藥品不良反應(yīng)監(jiān)測嚴(yán)重且復(fù)雜。浙江省藥品不良反應(yīng)中心的55例嚴(yán)重病例中，絕大部分表現(xiàn)為皮膚及其附件損害，包括剝脫性皮炎、大皰性皮疹和多形性紅斑等，＞60歲32例，且除了3例表現(xiàn)為肝功能損傷外，其余29例均為皮膚及其附件嚴(yán)重?fù)p害。我院6例病例中重癥藥疹伴發(fā)熱和肝臟損害各4例，3例腎臟損害，1例高血糖，2例別嘌醇合用血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥。

3 討論

3.1 發(fā)生機(jī)制主要是由于別嘌醇的代謝產(chǎn)物與人體的核糖核酸結(jié)合，形成別嘌呤醇核糖核苷酸，后者作為抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，該抗體與體內(nèi)正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸起交叉免疫反應(yīng)，以至病程超過抗原的持續(xù)時間[6]。也有人認(rèn)為，可能與別嘌醇分子中所含的巰基(-SH)激活機(jī)體一系列免疫反應(yīng)(Ⅳ型變態(tài)反應(yīng))或生物化學(xué)反應(yīng)有關(guān)[7]，也有人認(rèn)為與遺傳因素有關(guān)。

3.2 高危因素①男性患者(原因不明);②中老年患者(因此年齡段患者痛風(fēng)發(fā)生率高);③肝腎功能不良的患者;④過敏性體質(zhì)患者;⑤對別嘌醇過敏且再次使用的患者;⑥未重視皮疹而繼續(xù)使用別嘌醇的患者。

表2 藥疹的表現(xiàn)類型及例次

3.3 特點(diǎn)①別嘌醇嚴(yán)重ADR可能與藥物蓄積有關(guān)，發(fā)病越晚，累積使用量越大的患者，預(yù)后越差。故別嘌醇應(yīng)注意從小劑量漸增，以減少不良反應(yīng)，并降低其嚴(yán)重性。②潛伏期長(2 d～3個月);③病程長，易反復(fù);③開始時常有短暫預(yù)報性癥狀:發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、全身皮膚瘙癢、散在性小丘疹，如沒有引起足夠重視則進(jìn)一步發(fā)展成為剝脫性皮炎;④全身癥狀明顯，臟器損害嚴(yán)重，通常是藥疹合并腎功能受損或原有腎功能不良加重，肝損害;⑤治療首選糖皮質(zhì)激素，原則是大劑量早期應(yīng)用(初始劑量不足可使療程延長并且會使糖皮質(zhì)激素總劑量增加，導(dǎo)致出現(xiàn)不良反應(yīng))，見效后減量不宜過快(最少維持15 d)，否則容易出現(xiàn)癥狀“反跳”;⑥與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥或氨氯地平合用易引起皮疹等變態(tài)反應(yīng)[8]。因血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥偶可引起嚴(yán)重藥疹，可能有累加作用。我院兩例合用血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥病例均引起嚴(yán)重藥疹。

別嘌醇口服后在胃腸道內(nèi)吸收完全，2～6 h血藥濃度可達(dá)峰值，在肝臟內(nèi)代謝為有活性的氧嘌呤醇，兩者都不能和血漿蛋白結(jié)合。本品的半衰期為14～28 h，與氧嘌呤醇均由腎臟排出。合用促尿酸排泄藥可促進(jìn)氧嘌呤醇的排泄，但腎功能不全時其排出量減少。肝腎功能不全患者使用別嘌醇后，因藥物在體內(nèi)的代謝和排泄途徑受限，容易出現(xiàn)ADR。老年病例隨著年齡增長，肝腎功能逐漸退化，藥物代謝排泄速率降低，半衰期延長，因此，服用別嘌醇后比年輕病例更容易發(fā)生嚴(yán)重ADR;另一方面，老年人基礎(chǔ)疾病多見，聯(lián)合用藥比例較高，藥物相互作用也較常見。

別嘌醇ADR可能是藥物的直接毒性，也可能是藥物結(jié)構(gòu)中的-SH激活免疫反應(yīng)或生物化學(xué)反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生某些癥狀和體征。-SH化學(xué)結(jié)構(gòu)可引起系統(tǒng)性器官損害，其臨床表現(xiàn)及組織學(xué)變化與移植物抗宿主反應(yīng)相似[9]。別嘌醇過敏綜合征又稱超敏綜合征，病死率非常高，以皮疹、腎功能變化、急性肝損害為主要癥狀，以發(fā)熱、白細(xì)胞總數(shù)升高、嗜酸粒細(xì)胞升高為次要癥狀[10]，還可出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，隨后導(dǎo)致急性肝損害、腎功能變化[11]。重癥多形紅斑型藥疹，又稱多形糜爛性紅斑，是由免疫復(fù)合物所致的過敏性疾病，是嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，甚至有導(dǎo)致死亡的潛在危險。

4 建議

鑒于別嘌醇使用后容易出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚及其附件損害，臨床醫(yī)師應(yīng)指導(dǎo)患者嚴(yán)格按照說明書用藥:成人初始劑量50 mg·d-1，每日1或2次;每周可遞增50～100 mg，至200～300 mg·d－1，分2或3次口服。每2周測一次血和尿尿酸水平，如已達(dá)正常水平則不需再增量，尤其是老年患者[11]，該藥說明書中明確提示老年人謹(jǐn)慎用藥，并應(yīng)減少一日用量。醫(yī)師在為老年患者開處方時應(yīng)充分考慮老年人代謝特點(diǎn)及身體狀況，適當(dāng)減少藥物用量;初始用藥者應(yīng)從小劑量漸增，可能會減少ADR的發(fā)生及嚴(yán)重性。

老年人基礎(chǔ)疾病較多，因此在臨床上合并用藥的現(xiàn)象比較多。別嘌醇禁止與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥合用，臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮其身體狀況和藥物相互作用，適當(dāng)調(diào)整別嘌醇劑量，減少合并用藥可能帶來的風(fēng)險。若有必要，可以調(diào)整為治療痛風(fēng)的其他藥物。

醫(yī)師在向患者尤其是老年患者交待別嘌醇的用法用量及注意事項(xiàng)時，應(yīng)提醒患者注意皮疹、紅腫、瘙癢等一些皮膚損害的早期癥狀，有發(fā)生皮炎的先兆癥狀時要及時停藥，同時采取抗變態(tài)反應(yīng)治療，以免造成嚴(yán)重后果。有藥物或食物過敏史者及老年人慎用，對別嘌醇過敏者、肝腎功能不全者禁用。

別嘌醇在臨床使用過程中，關(guān)于嚴(yán)重皮膚損害的報道并不鮮見，但大部分廠家的說明書中，不良反應(yīng)項(xiàng)僅提示“皮疹:一般為丘疹樣紅斑、濕疹或癢疹。如皮疹廣泛而持久，經(jīng)對癥處理無效并有加重趨勢時必須停藥”。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)品上市后安全性研究及不良反應(yīng)跟蹤監(jiān)測，盡快完善產(chǎn)品說明書相關(guān)安全性信息，并確保產(chǎn)品風(fēng)險信息能及時傳達(dá)給醫(yī)務(wù)人員和患者。

[1]廖煒，鄧杰.別嘌醇致急性腎功能衰竭1例[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，21(14):1876.

[2]姚佳晨，薛佩華.別嘌醇致大皰性表皮萎縮性藥疹死亡1例[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2005，5(1):53.

[3]劉燕湘，馬萼，梁武.別嘌醇引起剝脫性皮炎致死亡1例分析[J].中國藥物警戒，2006，3(1):47.

[4]向丹黎，張林.別嘌呤醇致重型藥疹合并惡性組織細(xì)胞病1例[J].西部醫(yī)學(xué)，2000，15(1):108.

[5]熊星華，雷招寶.別嘌醇致剝脫性皮炎型藥疹及其防治[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2007，26(12):1515－1516.

[6]羅靜，鄭福兆，潘衛(wèi)利.別嘌呤醇藥疹16例分析[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2004，16(4):70－71.

[7]陸瑋，單劍萍，朱漢威.慢性腎功能衰竭患者口服別嘌呤醇致剝脫性皮炎4例分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(7):724－725.

[8]張象麟.藥物臨床信息參考[M].成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社，2005:825－826.

[9]覃珍，陳超.別嘌醇的不良反應(yīng)及其與其它藥物間的相互作用[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，22(1):59.

[10]蔡旭鎮(zhèn)，黃麗娜，鄭克衍.別嘌醇過敏綜合征并腎衰竭死亡[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2008，1(6):434.

[11]付濤，溫海，黃欣，等.別嘌醇致藥物超敏綜合征23例臨床分析[J].中國皮膚性病雜志，2006，20(10):602－603.