陳璿瑛，王琳，魏筱華，彭小東

(南昌大學第一附屬醫(yī)院1.藥劑科;2.腫瘤內(nèi)科，330006)

腫瘤患者尤其是經(jīng)過多療程化學治療的患者，肝腎功能都受到損害，臨床藥師要密切關注藥物之間的相互作用和藥物不良反應，并加強監(jiān)護。筆者就1例順鉑聯(lián)合亞胺培南致中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應患者的資料進行分析討論。

1 病例介紹

患者，男，58歲，體質量51 kg，身高163 cm，農(nóng)民。入院前8 d無明顯誘因解黑便，質軟，每日3或4次，量中等，偶有牙齦出血，小便呈醬油色，無腹痛、腹脹，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱、暈厥，無四肢淤斑等，當?shù)蒯t(yī)院檢查提示血小板降低，經(jīng)止血、輸血及輸血小板等治療后稍好轉。入院前2 d下午出現(xiàn)頭痛、頭暈，伴惡心、左側肢體乏力，無嘔吐、昏迷、抽搐等，門診CT提示右額顳硬膜下血腫，入我院腦外科診治。入院后3 d骨髓細胞學分析示癌細胞轉移骨髓象，遂轉入腫瘤科治療。入院診斷:①骨髓轉移瘤;②右側額顳頂硬膜下血腫;③上消化道出血?；颊咂鸩∫詠砭瘛⑹秤?，睡眠差。黑便，醬油色尿，體質量下降明顯。既往體質一般。有胃潰瘍史20余年、腎結石病史5年。無不良嗜好。無藥物致變態(tài)反應史。體檢:血壓138/96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏98次·min－1;呼吸20次·min－1，體溫36.7℃，體能狀況評分70分，抬入病房?；颊呱裰厩宄?，精神差，貧血貌，自主體位，體檢配合，全身皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性音，心率94次·min－1，心律齊，未聞及明顯病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢未見明顯水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查左側肢體肌力0級，肌張力減低，右側肢體肌力及肌張力正常。

2 實驗室檢查與輔助檢查

血常規(guī):白細胞計數(shù)18.1×109·L－1，嗜中性粒細胞10.8×109·L－1，嗜中性粒細胞比例62.1%，紅細胞計數(shù)1.89×1012·L－1，血小板計數(shù)20×109·L－1，血紅蛋白63 g·L－1。天冬氨酸氨基轉移酶41 U·L－1，總膽紅素44.81 μmol·L－1，堿性磷酸酶218 U·L－1，內(nèi)生肌酐清除率83 μmol·L－1，尿素氮10.6 mmol·L－1。腫瘤標記物癌胚抗原29.0 ng·mL－1，細胞角蛋白19片段21-1:228.5 ng·mL－1，神經(jīng)特異性烯醇化酶:163.3 ng·mL－1。頭顱CT提示右額顳硬膜下血腫。骨髓細胞學提示癌細胞轉移骨髓象;CT示右肺下葉背段點狀致密影，考慮為感染。

3 藥物治療方案

該患者骨髓轉移癌并發(fā)顱腦、上消化道出血和肺部感染，預后很差。藥物治療的主要目標與原則是以姑息治療為主，小劑量化學治療控制腫瘤進展為輔，具體為:①止血，糾正貧血;②降顱壓;③控制肺部感染;④抗腫瘤治療。主要治療藥物為卡絡磺鈉+血凝酶，甘露醇+地塞米松，奧美拉唑，亞胺培南/西司他丁鈉及小劑量順鉑等，并輸同型洗滌紅細胞及血小板等對癥支持治療。

該病例在抗腫瘤藥物治療選擇上基本合理。根據(jù)腫瘤標記物結果，初步懷疑腫瘤來源為肺部，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南，肺癌的一線治療方案為含鉑的兩藥聯(lián)合方案;因順鉑的血液毒性較其他鉑類低，對血小板和白細胞的影響最小。該患者血小板和紅細胞嚴重減少，既往有腎結石史，且一般情況欠佳，雖然治療前肝腎功能尚可，因順鉑的腎毒性較大，最終選擇順鉑單藥抗腫瘤治療。

該患者選用亞胺培南/西司他丁鈉抗感染的依據(jù)為:追問病史曾因咳嗽、咯痰在當?shù)蒯t(yī)院行抗感染治療7 d，效果不佳。同步化療。鑒于該患者一般情況不佳，體質量偏輕，亞胺培南/西司他丁鈉用量為1.5 mg·d－1。

該患者經(jīng)抗腫瘤和抗感染治療3 d后出現(xiàn)胡言亂語，認人不清。請相關?？茣\，排除腦出血、腦疝和肝性腦病等，臨床藥師懷疑為順鉑導致內(nèi)生肌酐清除率下降，進而引起亞胺培南/西司他丁鈉體內(nèi)蓄積，導致精神異常。隧建議停用順鉑，并補液、水化、利尿，以防加重腎損害，同時根據(jù)患者的肌酐清除率調整亞胺培南/西司他丁鈉用量為0.5 g·d－1靜脈滴注，q12h。3 d后，患者精神癥狀改善，血常規(guī)正常，感染基本被控制。

4 討論

本例患者在使用順鉑抗腫瘤和亞胺培南/西司他丁鈉行抗感染治療3 d后出現(xiàn)精神癥狀，請臨床藥師會診，藥師分析如下。

該患者骨髓轉移癌并發(fā)顱腦和上消化道出血，選用小劑量順鉑行抗腫瘤治療對于控制腫瘤進展、改善患者癥狀有積極作用。但患者一般情況較差，既往有腎結石史，雖然化療前肝腎功能尚可，順鉑的腎毒性仍不容忽視。出現(xiàn)腎功能損害時，要積極水化、利尿，保持日尿量在2 000～3 000 mL[1]。

化學治療時給予亞胺培南/西司他丁鈉抗感染治療，應考慮到順鉑引起的腎損害，進而導致亞胺培南/西司他丁鈉代謝異常。由于亞胺培南/西司他丁鈉主要在腎臟代謝，24 h尿中排出量為70%，因此，為了更安全地應用亞胺培南/西司他丁鈉，減少藥品不良反應，應注意以下幾點:①嚴格按體質量計算日劑量，盡可能個體化用藥，嚴防過量;②嚴密監(jiān)測腎功能，對腎功能不全患者用藥劑量相應減少并適當延長給藥間隔時間;亞胺培南/西司他丁鈉說明書中要求:內(nèi)生肌酐清除率≤70 mL·min－1·(1.73 m2)－1和(或)體質量＜70 kg的患者必須減少劑量。對于體質量很輕和(或)中度至嚴重腎功能不全的患者，減小本品劑量尤為重要;③對有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癲發(fā)作史的患者，慎用或小劑量應用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者避免應用;④對老年人和全身情況差者，應減少用量并適當延長給藥間隔時間，但首次負荷劑量不應減少過多[2-3]。

該患者使用順鉑后出現(xiàn)中重度腎功能損害，聯(lián)合用藥前肌酐清除率正常，用藥期間肌酐清除率波動于41～49 mL·min－1，使亞胺培南/西司他丁在體內(nèi)蓄積，本例患者的精神癥狀亦無法排除是亞胺培南/西司他丁鈉所致精神異常。已有報道亞胺培南/西司他丁鈉與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物一樣，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，如肌陣攣、精神障礙，包括幻覺、錯亂狀態(tài)或癲發(fā)作、感覺異常和腦病等[4]。亞胺培南/西司他丁鈉引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的確切機制尚未明了。目前認為可能為碳青霉素的分子結構中的有關基團與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性遞質γ-氨基丁酸相結合，阻斷了中樞抑制性遞質的作用有關[5]。因此，從安全性角度分析，應適當減少單次給藥劑量，并延長給藥間隔時間，宜采用0.5 g靜脈滴注，q12 h的給藥方法等。同時要密切監(jiān)測肝、腎功能，及時調整藥物劑量[6]。

總之，腫瘤科臨床藥師要密切關注藥物不良反應和藥物相互作用，把癌癥及其并發(fā)癥造成的痛苦降到最低，要以緩解腫瘤并發(fā)的各種癥狀，改善患者的生活質量作為目標。

[1]王松芝，陶奮道，趙風榮.順鉑不良反應的防治[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2004，24(7):446－447.

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