袁元杏 李 青 梅 治 梁道臣 張愛明 姚海燕 范志丹

(中山市人民醫(yī)院骨二科，廣東 中山 528403)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國人均壽命得到了明顯延長，但與此同時(shí)，骨質(zhì)疏松(OP)卻逐漸成為老年患者日益突出的健康問題。加強(qiáng)老年OP的防治工作、預(yù)防骨折等并發(fā)癥的發(fā)生，已成為社會(huì)各界的共識(shí)。2009年7月以來，我院對老年OP患者應(yīng)用唑來膦酸鈉治療98例，取得良好效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本組98例，其中男25例，女73例，年齡50～87歲，平均(71.6±12.7)歲。男性患者均有近期脊柱骨折史;女性患者有近期脊柱骨折史者55例，無骨折病史者18例，所有女性均已絕經(jīng)。絕經(jīng)時(shí)間2～35年，平均(21.8±11.4)年。本組中還有24例(男9例，女15例)為因紅斑狼瘡或肺氣腫哮喘等疾病長期服用激素治療者。主訴癥狀:腰背疼痛98例，身高變矮65例，并發(fā)脊柱骨折80例。腰背疼痛病史3～21年，平均(15±8.4)年。否認(rèn)既往骨折史但照片發(fā)現(xiàn)存在陳舊性脊柱骨折者有61例，本組并發(fā)脊柱骨折的80例均為3個(gè)月內(nèi)腰背突發(fā)疼痛加重MR示新鮮脊柱骨折者。入院后均行堿性磷酸酶、腎功能，血鈣等化驗(yàn)檢查及X線及MR等影像檢查，以明確骨折診斷及指導(dǎo)治療，同時(shí)行骨密度(BMD，DXA法)檢查了解是否存在OP。本組經(jīng)X線及MR影像檢查明確為新鮮脊柱骨折者80例，男25例，女55例，確診后均接受經(jīng)皮椎體成形術(shù)或經(jīng)皮后凸成形術(shù)治療，BMD(0.449～0.772)g/cm2，平均(0.703±0.187)g/cm2，男性(0.735 ±0.122)g/cm2，女性(0.671±0.184)g/cm2。長期服用激素者平均BMD(0.611±0.131)g/cm2，所有患者BMD的T值均達(dá)－2.5T以上，OP診斷明確。取同期因脊柱骨折接受椎體成形術(shù)治療、發(fā)現(xiàn)患有OP而未應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行治療的患者167例作對照，其中男性41例，女性126例，年齡55～90歲，平均(73.5±14.2)歲。BMD平均(0.689±0.153)g/cm2，研究組與對照組在性別年齡及生活狀況方面相仿，骨密度情況無明顯差異。所有研究組或?qū)φ战M患者出院后均維持骨化三醇0.25μg/d，及每天800 mg以上鈣劑的治療。

1.2 用藥患者納入標(biāo)準(zhǔn) 女性50歲以上已絕經(jīng)，男性年齡在60歲以上，有明確腰痛不適或身高下降等全身癥狀、BMD值≥2.5T，腎功能良好，血鈣正常。無嚴(yán)重腎功能不全及低血鈣等用藥禁忌證，經(jīng)患者同意接受治療者。

1.3 唑來膦酸鈉使用方法 在注射前先給患者補(bǔ)充液體500～1 000 ml以充分水化，再經(jīng)靜脈以不小于半小時(shí)的速度輸入100 ml劑量為5 mg的唑來膦酸鈉，輸后再予液體500～1 000 ml。觀察患者尿量，血壓、脈率、體溫等生命體征的變化以及流感樣癥狀的存在情況，所有患者均住院觀察。用藥后有患者難以忍受的全身酸痛或體溫高于38.8℃的發(fā)熱者，予布洛芬片0.1 mg口服或予地塞米松10 mg靜注。

1.4 觀察指標(biāo) ①患者用藥后的副反應(yīng);②與用藥前比較，患者用藥后半年及1年時(shí)的堿性磷酸酶、腎功能和血鈣變化;③與用藥前比較，患者用藥后1年時(shí)骨密度的變化，④用藥組及對照組患者1年以來再發(fā)骨折的情況。⑤患者用藥后原有主訴癥狀的變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料組間比較采用配對T檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 本組患者2009年7月開始用藥，2011年3月隨訪結(jié)束，隨訪12～20個(gè)月，平均(14.2±3.2)個(gè)月，治療組2例失訪，實(shí)際隨訪98例，對照組5例失訪，實(shí)際隨訪167例。

2.2 不良反應(yīng) 用藥后當(dāng)天出現(xiàn)發(fā)熱(體溫高于38.5℃)18例，發(fā)生率為18.4%;全身肌肉酸痛23例，發(fā)生率為23.5%，以上兩種癥狀均于出現(xiàn)2 d后自然消退。發(fā)熱者中高于39℃者3例，均以地塞米松10 mg靜注后體溫下降;高于38.8℃但低于39℃者2例，以布洛芬片1片服用后退熱。1例用藥5 d后全身皮膚瘙癢，皮膚出現(xiàn)散在斑丘疹，經(jīng)住院抗過敏治療達(dá)2 w后癥狀緩解。1例可疑多發(fā)性骨髓瘤伴脊柱骨折患者用藥后2 w確診多發(fā)性骨髓瘤，接受多次化療，1年后出現(xiàn)肌酐明顯升高的氮質(zhì)血癥。堿性磷酸酶、腎功能(血肌酐)和血鈣等指標(biāo)在用藥后半年及1年時(shí)與用藥前比較無明顯差異，用藥后未出現(xiàn)低血鈣表現(xiàn)。

2.3 緩解情況 所有伴發(fā)脊柱新鮮骨折者行椎體成形術(shù)后腰痛癥狀均于術(shù)后明顯緩解(以VAS評分下降2級以上為緩解標(biāo)準(zhǔn))，緩解率100%。18例無骨折者原有腰痛癥狀用藥后亦有16例緩解，緩解率88.9%，但緩解時(shí)間2～6個(gè)月，平均(3.8±1.6)個(gè)月。

2.4 BMD 研究組在用藥1年后較用藥前提升7.74%，1年前后BMD比較差異有顯著性(t=3.97，P＜0.001)，而對照組1年后BMD下降2.18%;1年前后BMD比較未見明顯差異(t=0.72，P＞0.05)，同時(shí)比較研究組與對照組1年后BMD變化，兩者差異有顯著性(P＜0.001)。見表1。再發(fā)骨折方面，1年后研究組有1例再發(fā)脊柱骨折，對照組有5例再發(fā)骨折，包括1例脊柱骨折、1例腕部骨折、1例肱骨頸骨折和3例髖部骨折，再發(fā)骨折率治療組(1.02%)較對照組(3.59%)明顯下降(χ2=24.5，P ＜0.001)。

表1 研究組及對照組患者1年前后BMD對比(g/cm2)

3 討論

雙膦酸鹽藥物的研制已成為治療OP中最有前景的藥物。唑來膦酸與其他雙膦酸鹽一樣，進(jìn)入體內(nèi)后大部分經(jīng)腎排出體外，其余被骨組織迅速吸收，并直接與骨表面結(jié)合，當(dāng)破骨細(xì)胞侵蝕骨組織的時(shí)候，會(huì)將骨表面的雙膦酸鹽吸收入破骨細(xì)胞體內(nèi)，破骨細(xì)胞內(nèi)FPP合成酶是合成細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白所必需的酶，雙膦酸鹽抑制了FPP合成酶的作用，導(dǎo)致了破骨細(xì)胞凋亡、無法進(jìn)行骨吸收，從而達(dá)到抗OP的治療作用。與其他雙膦酸鹽比較，唑來膦酸鈉特有的二氮咪唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)使它與骨表面羥基磷灰石的結(jié)合力更高〔1〕，抑制FPP合成酶的作用更強(qiáng)〔2〕。

Black等〔3〕發(fā)現(xiàn)新發(fā)髖部骨折、椎體骨折和非椎體骨折(包括髖部骨折)的風(fēng)險(xiǎn)在唑來膦酸治療組(5 mg)為1.44%、0.53%和7.97%，而安慰組則高達(dá)2.49%、2.59%和10.71%，治療組相對骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低41%、77%和25%;而在分層研究中治療組較對照組第1、2、3年減少新發(fā)椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)分別為60%、71%和70%。同時(shí)應(yīng)用唑來膦酸鈉療3年時(shí)與安慰劑組比較，椎體、全髖以及股骨頸骨密度均分別顯著提升達(dá)6.02%，6.71%和5.06%。本組用藥后骨折再發(fā)率明顯降低的結(jié)果與文獻(xiàn)結(jié)果相仿，但本研究顯示BMD值提升7.74%較文獻(xiàn)值為高，而對照組沒有升高卻下降了2.18%，這可能與本市的醫(yī)療現(xiàn)狀有關(guān)。本市的OP防治工作剛起步，市民普遍對OP缺乏了解，未從生活上進(jìn)行積極預(yù)防，更未引起醫(yī)務(wù)人員的足夠重視，醫(yī)務(wù)人員既沒有進(jìn)行OP的普查與宣傳也沒有對患病者進(jìn)行積極的藥物干預(yù)，導(dǎo)致了本組所有患者在就醫(yī)前就基本沒有采取任何的OP防治措施，處于一種OP高風(fēng)險(xiǎn)的狀態(tài)。一旦患者采取了有效的防治措施，OP的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)迅速得到好轉(zhuǎn)有關(guān)。另外本組研究病例數(shù)雖然與文獻(xiàn)比較明顯偏少可能對結(jié)果有一定的影響，但初步研究已表明了唑來膦酸鈉療后可明顯降低OP患者的再骨折風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可提高OP患者的BMD。

應(yīng)用唑來膦酸鈉的最大優(yōu)點(diǎn)是提供靜脈用藥，藥物的生物利用度高，同時(shí)因半衰期長，只需一年一次，極大地方便了患者，很好地解決了藥物依從性問題。但在應(yīng)用藥物時(shí)我們應(yīng)注意以下問題:首先在明確OP診斷并擬用藥前，先檢查患者的血肌酐和血鈣，確定肌酐清除率以及血鈣符合治療標(biāo)準(zhǔn)才可以用藥。本藥物進(jìn)入人體后約39%以原形經(jīng)腎排出，因此腎功能良好以及給藥前適當(dāng)水化是保證用藥安全的首要條件，本組有1例出現(xiàn)用藥1年后出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，因患者后確診多發(fā)骨髓瘤并行多次化療，藥物對腎功能的影響尚難明確。其次，用藥后患者血鈣會(huì)降低，為防低鈣血癥的發(fā)生，用藥前需確?；颊哐}正常，并在用藥后需持續(xù)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。最后，因藥物進(jìn)入人體后抑制了細(xì)胞內(nèi)FPP合成酶的作用，導(dǎo)致了T細(xì)胞的活化增殖分泌出大量 TNF-α、IL-6、IFN-γ等細(xì)胞因子，部分患者會(huì)有發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)疼痛、頭痛及流感樣癥狀等各種不適，這種不適一般持續(xù)2～3 d后才逐漸消失。因此用藥前需要與患者充分溝通可能發(fā)生的各種副反應(yīng)，以免引起患者不必要的恐慌。

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