王乃志，楊麗麗，張寧

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院風濕免疫科，沈陽 110004）

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種發(fā)病機制尚不明確的自身免疫性疾病，以關節(jié)滑膜細胞增值的慢性炎癥為病理特征。細胞因子在慢性炎癥過程中起到重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)白細胞介素（interleukin，IL）23是一種重要的促炎因子，在RA的發(fā)病和骨破壞方面發(fā)揮重要作用［1］。IL-23可促進Th17細胞產生多種與自身免疫炎癥反應相關的細胞因子，如 IL-17，IL-6，IL-22，TNF-，GM-CSF 等［2］。本研究通過檢測RA患者和健康對照者的血清IL-23水平，以研究RA患者IL-23水平的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2010-2011年就診于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院風濕免疫科的59例住院患者，所有患者符合ACR/EULAR 2009年類風濕性關節(jié)炎的診斷標準。隨機選取沒有任何慢性炎癥疾病的健康者作為對照。在獲得研究對象同意的情況下采取其血清，同時記錄RA患者相關臨床數(shù)據(jù)。

1.2 IL-23的測定

采用酶聯(lián)免疫吸附方法（ELISA）測定（R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN，USA），按照說明書進行操作。

1.3 RF、CRP定量測定

使用美國貝克曼庫爾特公司Immage特種蛋白分析儀，試劑為專用試劑。

1.4 關節(jié)X線片分期［3］

由放射科醫(yī)生閱片并診斷受累關節(jié)的X線片。記錄相應X線分期的例數(shù)：Ⅰ期為正常或關節(jié)面下的骨質疏松；Ⅱ期有骨質疏松，關節(jié)周圍軟組織腫脹，關節(jié)間隙正?；蛴休p微的關節(jié)面骨質侵蝕或破壞，無關節(jié)畸形；Ⅲ期為關節(jié)面下明顯的骨質侵蝕和破壞，關節(jié)間隙變窄或消失，無纖維性或骨性強直，及關節(jié)半脫位畸形；IV期為除以上兩期的表現(xiàn)外，合并有關節(jié)纖維性或骨性強直。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17統(tǒng)計軟件；各項檢測數(shù)據(jù)均以±s；RA患者與健康對照者血清IL-23水平比較用t檢驗；RA患者血清IL-23水平與患者DAS28評分、CRP、RF相關性用 Pearson's相關分析；RA患者不同X線分期與血清L-23水平采用Kruskal-Wallis H檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床數(shù)據(jù)

59例RA患者的年齡為26～79歲，平均（49.56±15.3）歲，由39名女性和20名男性組成；病程為2～360個月，平均（68.2±50.2）個月；晨僵時間為 0.3～2 h，平均（0.9±0.5）h 關節(jié)疼痛數(shù)平均為 6.52±2.4；晨僵關節(jié)數(shù)為 4.37±2.0；DAS28評分平均 4.3±0.13；RF 平均水平為（28.5±12.3）IU/mL；CRP 平均水平為（43.6±23.6）mg/L；X線分期患者例數(shù)分別為：Ⅰ期9例、Ⅱ期21例、Ⅲ期26例、IV期13例。

2.2 RA患者組血清IL-23水平與健康對照組比較

其中 RA 患者組（370.7±25.7）ng/mL，健康對照組（248.5±20.1）ng/mL，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.3 RA患者組血清IL-23水平與臨床指標相關分析

通過Pearson's相關分析，RA患者組血清IL-23水平與 CRP （r=0.481，P=0.006）（圖 1）、DAS28（r=0.461，P=0.007）（圖 2）比較有顯著相關性，與 RF（r=-0.073，P=0.585）比較無顯著相關性。

2.5 RA患者組血清IL-23水平與不同X線分期關系

采用Kruskal-Wallis H檢驗，發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的IL-23水平呈遞增趨勢，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 I L-23水平與不同X線分期關系Tab.1 Relationship of IL-23 levels to X-ray classi fication

3 討論

RA是一種累及周身關節(jié)為主的多系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病，以慢性滑膜炎為病理特征，可侵及下層的軟骨和骨組織，造成關節(jié)破壞，臨床常表現(xiàn)為受累關疼痛、腫脹、功能受限。

目前RA發(fā)病機制尚不明確，IL-23在RA發(fā)病機制中所起到得重要作用正逐漸被人們所認識。研究發(fā)現(xiàn)，IL-23可誘發(fā)Th17細胞通過激活間質細胞上的核因子kB受體活化因子配基（receptor or activator of NF-kB ligand，RANKL）刺激滑膜成纖維細胞、內皮細胞等產生炎癥因子IL-6、IL-8和PGE2，使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)［4］，RANKL不僅可參與慢性炎癥的發(fā)生過程，也可以導致骨破壞的發(fā)生［3］。Hue等［5］發(fā)現(xiàn)IL-23與IL-17的相互作用在RA病理過程中起到重要作用，IL-23可誘導Th17細胞產生 IL-17，IL-17再促進 IL-1、TNF-α 和 RANKL 的生成，最終導致滑膜炎癥和誘發(fā)破骨細胞的分化引起骨侵蝕和關節(jié)破壞［6］。另外，IL-17可通過正反饋誘導關節(jié)滑膜成纖維細胞產生IL-23，進一步加重關節(jié)滑膜炎癥［7］。我們的檢測結果顯示RA患者血清IL-23水平顯著高于健康對照者，符合相關文獻關于IL-23參與RA的發(fā)病過程的報道，提示IL-23可能對RA的診斷具有一定的臨床價值。本研究發(fā)現(xiàn)IL-23水平與RA疾病活動相關指標CRP、DAS28呈正相關，提示IL-23不僅參與RA的炎癥過程，而且還反映疾病的活動狀態(tài)，可作為RA活動性參考指標。另外，我們對不同X線分期RA患者血清IL-23水平作進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期呈遞增趨勢，比較差異有統(tǒng)計學意義，進一步證明IL-23參與RA骨破壞過程，提示IL-23可能是預測RA骨破壞程度的重要指標。

Sato等［3］提出在RA患者骨髓細胞中IL-23可促進核因子Kappa B受體活化因子（receptor or activator of NF-κB，RANK）mRNA 和蛋白質的表達，發(fā)現(xiàn)在RA患者關節(jié)滑膜中IL-23水平與RANKmRNA的表達水平呈正相關性。提示IL-23可通過基因調節(jié)參與RA發(fā)病過程，可進一步完善基因相關性研究，以探索IL-23參與RA疾病活動的具體機制。

Koenders等［8］發(fā)現(xiàn)阻止關節(jié)炎反應中IL-17的生成可減少關節(jié)的腫脹以及骨破壞。在RA動物實驗模型中［9］，通過基因靶向技術敲除IL-23相關基因的小鼠完全沒有發(fā)展成關節(jié)炎的征象，表明IL-23在RA的發(fā)病過程中起到重要作用，提示IL-23可能是未來治療RA的一個重要靶點。

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［3］Sato K，Suematsu A，Okamoto K，et al.Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction［J］.J Exp Med，2006，203（12）：2673-2682.

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