張紫竹，金從軍，劉 凱，張國珍，楊立軍

(1.中國原子能科學研究院中國核工業(yè)北京四〇一醫(yī)院，北京 102413;2.北京凱佰特科技有限公司，北京 102413)

1 BNCT原理

硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一種在細胞尺度上的二元靶向放療方法，其實現過程為:首先給患者注射10B靶向性攜帶劑(攜帶劑本身無放射性，且無毒性)，使10B濃聚在腫瘤細胞中，而正常組織細胞10B含量很少，之后以中子束照射腫瘤部位。中子與10B發(fā)生俘獲反應產生α粒子和7Li粒子，反應式如下:

α粒子和7Li粒子在細胞中的射程分別為9 μm和5 μm。這些粒子產生的電離輻射損傷作用僅限于攝取10B的細胞，從而達到選擇性地殺死目標細胞，對未攝取10B的正常組織細胞損傷極少的目的。

從原理上講BNCT具有以下優(yōu)勢:a.從微觀角度講，α和7Li是高傳能線密度(linear energy transfer，LET)粒子，具有輻射生物學效應(radiation biology effect，RBE)高，氧增強比(oxygen enhancement ratio，OER)低，放射敏感性隨細胞周期變化小的特點。因此對乏氧細胞及靜止期細胞同樣有致死作用，這些細胞是腫瘤復發(fā)的根源。b.從宏觀角度講，10B攜帶劑的靶向性可以使瘤組織內10B的含量遠大于正常組織內10B的含量，因而腫瘤組織接受劑量遠大于正常組織。因此，理論上BNCT是治療癌癥的完美手段。

2 BNCT發(fā)展歷史

1936年，美國的 G.L.Locher提出了用中子俘獲治療惡性腫瘤的思想[1]。他指出原子核硼-10俘獲一個熱中子后會產生一種高能、短射程的放射性產物，這種產物有較強的生物效應，這種治療方法有可能作為一種具有選擇性的治療方法。20世紀40年代初期，W.Sweet和M.Javid證明存在一種在人腦腫瘤中的富集度高于正常腦組織中的富集度的硼的化合物[2]。

1951—1958年，W.Sweet等人在美國布魯海文國家實驗室(Brookhaven National Laboratory，BNL)首先進行了硼中子俘獲治療臨床試驗，1959—1961年，麻省理工學院(Massachusetts Institute of Technology，MIT)和BNL同時進行了第二次試驗，但這兩次試驗中的患者生存期均小于一年，療效與其他療法相比沒有優(yōu)勢[3]。主要是因為當時使用硼攜帶劑沒有較好地實現在腫瘤組織的濃聚，含硼藥物在血液和正常組織中的含量過高，血管和正常組織所接受劑量較高。后來美國暫停了BNCT的臨床試驗，進而轉向BNCT相關的基礎研究和對新型含硼藥物的研究。

1968—1985年，日本帝國大學的 H.Hatanaka博士[4]，采用一種新的硼攜帶劑BSH(sodium mercaptounde cahydro dodecaborate，Na2B12H11SH)[5]，在切除大部分腫瘤組織后，在開顱狀態(tài)下，經動脈或由靜脈注射BSH，14 h后患者接受熱中子照射。該階段共治療腦瘤患者77例，其中40例為高級別神經膠質瘤患者。根據Kaplan-Meier方法評價患者生存期，腫瘤深度為6 cm的患者的5年生存率為58%，10年生存率為29%[6]。同時期采用其他手段治療的同類患者的5年生存率只有5.7%。這個試驗結果極大地振奮了當時世界神經外科界，并成為BNCT發(fā)展的里程碑。

如今，隨著BSH及另一種硼攜帶劑BPA(L-4-dihydroxy-borylphenylalanine，C9H12BNO4)[7]相繼在各國和地區(qū)食品藥品監(jiān)督部門通過臨床試驗許可，BNCT進入了較快發(fā)展的階段。20世紀90年代，在美國能源部的財政資金支持下，美國重啟了對腦膠質瘤臨床 I/II期的研究;日本也有JRR-2，JRR-4，KURR等多個反應堆投入到BNCT臨床試驗研究中;歐洲多個國家也在1990年后開啟了BNCT臨床研究，截至2009年國際BNCT臨床應用情況見表1。

表1 國際BNCT臨床應用情況表Table 1 BNCT clinical development

續(xù)表

由表1可以看出日本有多達7座反應堆開設了BNCT治療孔道，其治療病例數最多，約占世界BNCT治療總數的一半;芬蘭BNCT雖然開展較晚但發(fā)展較快，其利用VTT公司的FiR-1反應堆孔道較大規(guī)模地開展了BNCT臨床試驗并且新的試驗在不斷進行中。由表1還可以看出，目前世界已經開展BNCT研究的國家均使用大型或較大型研究堆作為中子源，中子源類型由早期的熱中子擴展，到了超熱中子，提高了中子束穿透深度，為治療深部腫瘤提供了條件。此外，隨著研究領域的擴展，BNCT治療的癌癥種類不斷增加，由腦膠質瘤逐步擴展到皮膚惡性黑色素瘤及轉移性肝癌等領域。下面將分別介紹各癌種BNCT治療的進展情況。

3 臨床研究進展

目前BNCT臨床治療除了針對惡性腦膠質瘤，對于其他惡性腫瘤的臨床治療也不斷增加，特別是復發(fā)性頭頸部腫瘤、皮膚惡性黑色素瘤及轉移性肝癌的治療。

3.1 腦膠質瘤

惡性腦膠質瘤占顱內腫瘤的40%，侵襲性強，易復發(fā)，預后較差。世界衛(wèi)生組織(WHO)根據腦膠質瘤腫瘤細胞不典型性、細胞組成、血管增生和壞死程度等病理學因素，將腦膠質瘤分為4級[8]，BNCT主要研究方向是高級別星形膠質細胞瘤，包括WHO III級的間變性星形細胞瘤(anaplastic astroctynoma，AA)和WHO III級的多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)。

日本最早使用熱中子照射束治療腦膠質瘤，1968—1996年共在5座反應堆(HTR、JRR2、JRR3、MulTR和KUR)進行了臨床試驗，硼攜帶劑為BSH，共治療患者約200例。治療后患者中位生存時間:GBM 患者21.3(3 ～271)個月，AA 患者60.4(0.6～221)個月[9]。試驗結果還表明BNCT對正常腦組織無明顯放射損傷。

1994年至今，超熱中子束更多地應用到腦腫瘤BNCT治療中，尤其是多形性膠質母細胞瘤的治療。表2為1994年至今各國使用超熱中子束治療多形性膠質母細胞瘤情況表[10～16]。

表2 超熱中子束治療多形性膠質母細胞瘤情況表Table 2 Epithermal neutron beam BNCT for GBM

由表2可以看出，在用超熱中子治療腦膠質瘤的臨床I/II期試驗中，各國使用BPA和BSH為硼攜帶劑，BPA注射劑量為250～900 mg/kg;注射與照射間隔時間1～6 h;BSH注射劑量一般為100 mg/kg;BPA和BSH可同時使用。腫瘤靶區(qū)最小劑量為7～65 Gy-eq;正常組織最大劑量＜14～16 Gy-eq;正常組織平均劑量為2～8 Gy-eq?；颊叨嘟邮躕線放療和化療等輔助治療。在總共約200例的GBM超熱中子束BNCT治療中，中位生存時間為12～27.1個月，中位無疾病進展時間為4.9～11.9個月。

目前最新的治療方案是BNCT+X線放療。大阪醫(yī)學院Miyatake教授等應用BNCT 30～35 Gy治療后追加小劑量多次X線照射，X線劑量為20～30 Gy(2 Gy/d)[17]。所有12例患者接受治療后無明顯不良反應。該方案顯著提高患者中位生存期到23.5個月，優(yōu)于單純BNCT或X線照射。日本筑波大學的Yamamoto博士等[18]報道了類似的試驗結果，他們在JRR-4反應堆，以BPA加BSH為硼攜帶劑，進行BNCT治療，治療后追加分析小劑量X線照射，平均生存期提高至27.1個月。根據以上兩個試驗結果可以看出，BNCT結合X線照射可以顯著提高腦膠質瘤的治療效果。

相對于常規(guī)放療的報道:Narayana等報道使用調強技術治療新診斷的高級別星形膠質細胞瘤的臨床研究，接受治療的58例患者中位生存期:AA患者為36個月，GBM患者為9個月;中位無疾病進展時間:AA患者為 5.6個月，GBM 患者為 2.5個月[19]。以上數據說明，高級別星形膠質細胞瘤BNCT治療效果好于調強放療。但兩種治療效果的全面評價還受到患者平均年齡、病理分期、生活能力評分等多種因素的影響，還需大量臨床病例統(tǒng)計。

3.2 頭頸部腫瘤

頭頸部腫瘤發(fā)病率約占腫瘤患者總數的10%，其中90%為鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。由于頭頸部器官有大量重要生理功能，對于高級別和復發(fā)性頭頸部腫瘤采用常規(guī)的方法、手術、化療和X線放療很難達到理想的治療效果，且復發(fā)患者很難耐受二次X線放療，如Worden等對69例高級別或復發(fā)性頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)患者采用化療方案治療的有效率為30%，中位生存時間為6～10個月[20]，Lee等對105例復發(fā)性頭頸部腫瘤二次X線照射的有效率為42%[21]。

頭頸部存在大量人體對輻射敏感的緊要器官，如腦干、晶狀體和腮腺等，BNCT靶向殺死癌癥組織同時對正常組織損傷小，是頭頸部腫瘤的理想治療方案。Kato等[22]首先將BNCT用于頭頸部腫瘤的治療并取得了令人鼓舞的療效。其對26例復發(fā)性腮腺癌患者進行了BNCT治療，給予BPA 250 mg加BSH 5 g/kg或 BPA 250～500 mg/kg，靜脈輸入1～2 h后用超熱中子照射，有效率80%，平均生存期為13.1個月，6年生存率達24%。

2003—2007年，日本川崎醫(yī)學院 T.Aihara等[23]進行了20例頭頸部腫瘤患者的治療，其中10例為復發(fā) SCC，7例為復發(fā)非 SCC，3例為新診斷SCC，治療后11例完全反應，7例部分反應，有效率達90%，無明顯輻射損傷，且大大提高了患者的生存質量。芬蘭赫爾辛基大學Kankaanranta等報道臨床I/II期研究結果[24]，30例頭頸部不可手術的復發(fā)惡性腫瘤患者中29例為上皮癌(以SCC為主)，1例為肉瘤;29例接受兩次BNCT，中子照射前給予BPA 400 mg/kg;13例完全反應，9例部分反應，有效率達76%。

中國臺灣也于2010年利用改造后的清華大學泳池堆進行了復發(fā)性頭頸部腫瘤的治療[25]。首次治療患者10例，照射前2 h給予BPA 400 mg/kg，80%GTV劑量20 Gy-eq兩次照射，正常組織最大劑量10 Gy-eq，治療后3例完全反應，4例部分反應，有效率達70%。

3.3 皮膚惡性黑色素瘤

皮膚惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)惡性程度較高，占所有惡性腫瘤的1% ～2%，常規(guī)治療手段為手術切除，其對化療和X線放療均不敏感，但對于患有侵襲型惡性黑色素瘤及發(fā)生多處轉移的患者選擇手術往往會大大影響其生活質量，因此早在1972年，Mishima等就提出用 BNCT治療MM[26]，經過13年的基礎研究，1985年該研究小組進行了首例皮膚惡性黑色素瘤BNCT治療，到目前為止共治療患者30例，照射前3～4 h給予BPA 170～250 mg/kg，單次照射腫瘤靶區(qū)最小劑量25 Gy-eq，皮膚最大劑量18 Gy-eq。治療后總完全反應率77%，原發(fā)灶和轉移灶完全反應率分別為81%和50%，平均生存時間為 6.1(2.0 ～12.1)年[27] 。

阿根廷在國家原子能機構支持下，于2003—2007年開展了黑素瘤 BNCT臨床 I/II期試驗[28]，7例患者，共8個治療單元，10個照射部位?；颊咂骄挲g64歲，BPA給藥劑量14 g/m2，皮膚最大劑量 16.5 ～24 Gy-eq，總有效率為 69.2%。

3.4 其他癌癥

2001年意大利Zonta等[29]對一名48歲的男性轉移性肝癌患者進行肝切除并體外BNCT后再將肝移植于體內，BPA劑量300 mg/kg b.w.，手術照射時間21 h，無肝時間5.5 h，7個月后肝臟內轉移結節(jié)完全消失，兩年內無復發(fā)，此患者生存長達44個月。

4 結語

綜上所述，BNCT已經成為治療癌癥的新手段，臨床研究結果表明，BNCT治療惡性腦腫瘤是安全有效的;在治療頭頸部腫瘤、惡性黑色素瘤以及轉移性肝癌的治療方面取得了明顯好于常規(guī)治療方法的療效。BNCT原理至今已問世70多年，臨床試驗也已開展60余年，但國際BNCT臨床試驗總數不超過千例，究其原因主要是受到硼攜帶劑和中子源兩方面的限制[30]。多樣化的硼攜帶劑研究已經在多個國家展開，而可以應用于臨床的中子源均為大型反應堆，呈日趨減少的趨勢，因此迫切需要一種專門用于BNCT的中子源，而我國自主研發(fā)的醫(yī)院中子照射器的研制成功剛好填補這一空白。相信隨著醫(yī)院中子照射器這種微型專用中子源投入臨床治療，BNCT療法將迎來新的發(fā)展階段。

[1] Locher G L.Biological effects and therapeutic possibilities of neu-trons[J] .Am J Roentgenol，1936，36:1-13.

[2] Farr L E，Sweet W H，Robertson J S，et al.Neutron capture therapy with boron in the treatment of glioblastoma multiforme[J] .Am J Roentgenol，1954，71:279-291.

[3] Sweet W H.Practical problems in the past in the use of boronslow neutron capture therapy in the treatment of glioblastoma multiforme[C] //Fairchild R G，et al.Proceedings of the First International Symposium on Neutron Capture Therapy.New York:Associated Universities.INC，1983:376-378.

[4] Hatanaka H.Boron Neutron Capture Therapy for Tumors[M] .Asashimashi-dori Niigata，Nishimura，1986.

[5] Synder H R ，Reedy A J，Lennarz W J.Synthesis of aromatic boronic acids，aldehydo boronic acids and a boronic acid analog of tyrosine[J] .J Am Chemsoc，1958，20:835-838.

[6] Hatanaka H，Nakagawa Y.Clinical results of long-surviving brain tumor patients who underwent boron neutron capture therapy[J] .Int J Radiat Oncol Biol Phys，1994，28:1061-1066.

[7] Soloway A H，Hatanaka H，Davis M A.Penetration of brain and brain tumor.VII.tumor-binding sulfhydryl boron compounds[J] .J Med Chem，1967，10:714-717.

[8] Kleihues P，Cavenee W R.WHO classification of tumors pathology and genetics of tumors of the nervous system[M] .Lyon IARC Press，2000:251-253.

[9] Diaz A Z.Assessment of the results from the phase I/II boron neutron capture therapy trials at the Brookhaven national laboratory from a clinician’s point of view[J] .Neurooncol，2003，62:101-109.

[10] Busse P M，Harling O K，Palmer M R，et al.A critical examination of the results from the Harvard-MIT NCT program phase I clinical trial of neutron capture therapy for intracranial disease[J] .Neurooncol，2003，62:111-121.

[11] Wittig A，Hidephery K，Paquis P，et al.Current clinical results of the EORTC-study[C] //Sauerwein W.Research and Development in Neutron Capture Therapy.Bologna，Italy:Monduzzi Editore，2002:1117-1122.

[12] Kankaanranta L，Sepp?l? T，Koivunoro H，et al.L-boronophenylalanine-mediated boron neutron capture therapy for malignant glioma progressing after external beam radiation therapy:a phase I study[J] .Radiati Oncol Biol Phys，2011，80:369-376.

[13] Henriksson R，Capala J，Michanek A，et al.Boron neutron capture therapy(BNCT)for glioblastoma multiforme:a phase II study evaluation a prolonged high-dose of boronophenylalanine(BPA)[J] .Radiother Oncol，2008，88:183-191.

[14] Kawabata S，Miyatake S I，Kuroiwa T，et al.Boron neutron capture therapy for newly diagnosed glioblastoma.[J] .Radiat Res，2009，50:51-60.

[15] Barth R F，Grecula J C，Yang W，et al.Combination of boron neutron capture therapy and external beam radiotherapy for brain tumors[J] .Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，58:267-277.

[16] Yamamoto T.Boron neutron capture therapy for glioblastoma[C] //Shian-Huei Jiang，Liu-Hao Yuan.The Front Edge of BNCT Development:Proceedings of the 6thYoung Researchers Boron Neutron Capture Therapy Meeting.Taiwan(R.O.C.):National Tsing Hus University，2011:259-260.

[17] Miyatake S I，Kawabata S，Yokoyama K，et al.Survival benefit of boron neutron capture therapy for recurrent malignant gliomas[J] .Neurooncol，2009，91:199-206.

[18] Yamamoto T，Nakai K，Nariai T，et al.The status of Tsukuba BNCT trial:BPA-based boron neutron capture therapy combined with X-ray irradiation[C] //Liberman S，et al.New Challenges in Neutron Capture Therapy 2010:Proceedings of the 14th International Congress on Neutron Capture Therapy.Buenos Aires，2010:7-8.

[19] Narayana A，Yamada J，Berry s，et al.Intensity-modulated radiotherapy in high-grade gliomas:clinical and dosimetric results[J] .Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，64(3):892-897.

[20] Worden F P，Moon J，Samlowski W，et al.A phase II evaluation of a 3-hour infusion of paclitaxel，cisplatin，and 5-fluorouracil in patients with advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck[J] .Cancer，2006:319-327.

[21] Lee N，Chan K，Bekelman J E，et al.Salvage re-irradiation for recurrent head and neck cancer[J] .Radiat Oncol Bio Phys，2007:731-740.

[22] Kato I，Fujita Y，Maruhashi A，et al.Effectiveness of boron neutron capture therapy for recurrent head and neck malignancies[J] .Appl Radiat Isotopes，2009，67:37-42.

[23] Aihara T.BNCT for advanced head and neck carcinoma[C] //Shian-Huei Jiang，Liu-Hao Yuan.The Front Edge of BNCT Development:Proceedings of the 6thYoung Researchers Boron Neutron Capture Therapy Meeting.Taiwan(R.O.C.):National Tsing Hus University，2011:6-7.

[24] Kankaanranta L，Sepp?l? T，Koivunoro H，et al.Boron neutron capture therapy in the treatment of locally recurred head-andneck cancer:final analysis of a phase I/II trial[J] .Radiat Oncol Biol Phys，2011，82(1)，67-75.

[25] Wang L W，Wang S J，Chu P Y，et al.Preliminary clinical experience of boron neutron capture therapy for locally recurrent head and neck cancer at Tsing Hua open pool reactor[C] //Shian-Huei Jiang，Liu-Hao Yuan.The Front Edge of BNCT Development:Proceedings of the 6thYoung Researchers Boron Neutron Capture Therapy Meeting.Taiwan(R.O.C.):National Tsing Hus University，2011:257.

[26] Mishima Y.Neutron capture treatment of malignant melanoma using10B-chlorpromazine pigment cell[J] .Res，1973，1:215-221.

[27] Hiratsuka J，Aihara T，Sasaoka S，et al.BNCT for skin cancer and advanced head and neck cancer in Japan[C] //Shian-Huei Jiang，Liu-Hao Yuan.The Front Edge of BNCT Development:Proceedings of the 6thYoung Researchers Boron Neutron Capture Therapy Meeting.Taiwan:National Tsing Hus University，2011:85-86.

[28] Menendez P R，Roth B M C，Pereira M D，et al.BNCT for skin melanoma in extremities:updated Argentine clinical results[C] //Zonta A，et al.A New Option Against Cancer:Proceed-ings of the 14th International Congress on Neutron Capture Therapy.Florence，Italy，2010:7-8.

[29] Zonta A，Pinelli T，Prati U，et al.Extra-corporeal liver BNCT for the treatment of diffuse metastases:what was learned and what is still to be learned [J] .Appl Radiat Isotopes，2009，67:67-75.

[30] Zhou Yongmao.Neutron capture therapy(NCT)＆ in-hospital neutron irradiator(IHNI)-a new technology on bincary targeting radiation therapy of cancer[J] .Enggineering Sciences，2009，7(4):2-21.