孫振曉 于相芬 孫 波

1 難治性精神分裂癥

Tiihonen J 等［1］對26例其他抗精神病藥物(氯氮平、奧蘭扎平、利培酮、奎硫平)療效差的難治性精神分裂癥患者，加用托吡酯(劑量漸增至300mg/d)或安慰劑各進(jìn)行12 周雙盲交叉對照研究，結(jié)果顯示托吡酯對陽性與陰性癥狀量表(PANSS)的一般精神病理癥狀的療效明顯優(yōu)于安慰劑(P=0.021)，而對陽性及陰性癥狀的療效不顯著。提示加用托吡酯對減輕難治性精神分裂癥患者的一般精神病理癥狀有效。

2 焦慮障礙

2.1 強(qiáng)迫癥 Van Ameringen M 等［2］對16例經(jīng)SSRIs 單一治療或合并其他治療(抗精神病藥物、其他抗抑郁劑或苯二氮艸卓類藥物)部分有效或無效的強(qiáng)迫癥患者加用托吡酯至少14 周，應(yīng)用臨床療效總評量表(CGI)進(jìn)行評定，結(jié)果有11例有效(68.8%)，CGI 療效總評分(CGI -I)有顯著改善或非常顯著改善。托吡酯平均劑量為(253.1±93.9)mg/d，起效時(shí)間為(9.2±4.5)周。提示加用托吡酯對難治性強(qiáng)迫癥有效。

2.2 社交恐怖癥 Van Ameringen M 等［3］對23例符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的社交恐怖癥患者應(yīng)用托吡酯進(jìn)行16 周開放治療，初始劑量為25mg/d，漸增至400mg/d。23例中有20例完成試驗(yàn)，意向性分析(intention -to -treat analysis，ITT分析)顯示，11例(47.8%)CGI -I 評分有大或極大的改善，Liebowitz 社交焦慮量表(LSAS)評分下降29.4%，與療前比較差異顯著(P=0.01)。以LSAS評分≤30分為緩解的標(biāo)準(zhǔn)，緩解率為26.1%(6/23)。提示托吡酯治療社交恐懼癥有效。

2.3 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD) Berlant JL［4］對33例符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性PTSD 患者應(yīng)用托吡酯治療，單用托吡酯5例，合并用藥28例，應(yīng)用PTSD 癥狀清單進(jìn)行評定，以PTSD 癥狀總分減分≥30%為有效的標(biāo)準(zhǔn)，治療4 周后，PTSD 癥狀總分減少49%，其創(chuàng)傷性體驗(yàn)重現(xiàn)、回避及警覺性增高癥狀評分也有同樣的減少。治療4 周有效率為77%，出現(xiàn)療效的時(shí)間中位數(shù)為9 天，劑量中位數(shù)為50mg/d。Tucker P 等［5］對PTSD 患者用托吡酯(n=19例，初始劑量為25mg/d，漸增至400mg/d)或安慰劑(n=19例)進(jìn)行雙盲、對照研究，結(jié)果顯示，托吡酯治療組PTSD 量表的創(chuàng)傷性體驗(yàn)重現(xiàn)減少差異顯著(74.9% vs50.2%，P=0.038)，PTSD 量表分亦減少顯著(68%vs 41.6%，P=0.025)。

3 廣泛性發(fā)育障礙(PDD)

Hardan AY 等［6］應(yīng)用托吡酯治療15例PDD患者，男12例，女3例，年齡為(14.7±3.3)歲，診斷孤獨(dú)癥11例，Asperger 綜合征2例，待分類的PDD2例。治療時(shí)間為(25±16)周，平均劑量為(235±88)mg/d。應(yīng)用CGI -GI 及Conners 父母問卷(CPS)評定療效。以CGI -GI分值為1分或2分為有效的標(biāo)準(zhǔn)，8例有效(孤獨(dú)癥4例，Asperger 綜合征2例，待分類的PDD2例)，治療后CPS之品行問題、沖動-多動因子與療效比較差異顯著，而心身障礙、學(xué)習(xí)問題及焦慮因子與療前差異無顯著性。提示托吡酯治療PDD的繼發(fā)性癥狀有效。

4 邊緣型人格障礙(BPD)

Loew TH 等［7］對BPD 患者用托吡酯(n=28例，劑量漸增至25～200mg/d)或安慰劑(n=28例)進(jìn)行10 周對照治療，應(yīng)用癥狀自評量表、健康狀況問卷(SF-36)及人際關(guān)系問卷進(jìn)行評定，每周測量一次體重，ITT分析顯示，托吡酯組癥狀自評量表的軀體化、人際關(guān)系敏感、焦慮、敵對、恐怖、焦慮因子分較療前均顯著下降(P＜0.001)，而強(qiáng)迫、抑郁、偏執(zhí)及精神病性因子分無顯著改變。SF -36 八個分量表分均有顯著變化(P＜0.01)。人際關(guān)系問卷顯示過度獨(dú)斷、過分內(nèi)向、過分競爭、過分表現(xiàn)分量表有顯著差異，體重下降顯著(P＜0.001)。Nickel MK 等［8］對男性BPD 患者用托吡酯(n=22例)或安慰劑(n=20)進(jìn)行8周雙盲、安慰劑對照治療，以評價(jià)托吡酯對男性BPD 患者攻擊行為的療效，結(jié)果顯示，托吡酯治療后4個STAXI 量表(狀態(tài)憤怒、特質(zhì)憤怒、憤怒爆發(fā)、憤怒控制)均有顯著變化。

5 物質(zhì)依賴

5.1 酒依賴 酒精能提高皮質(zhì)-中腦-邊緣多巴胺能，引起酒依賴，托吡酯通過擬GABA 能和抗谷氨酸能而控制多巴胺能，治療酒依賴。Johnson等［9］對酒依賴病人用托吡酯(n=75例，劑量漸增至25～300mg/d)或安慰劑(n=75例)進(jìn)行12 周雙盲、對照治療，結(jié)果顯示，托吡酯比安慰劑明顯改善了總幸福感(OR=2.17)、戒酒或不尋找酒精(OR=2.63)及生活總滿意度(OR=2.28)。Fernandez Miranda JJ 等［10］對64例經(jīng)常規(guī)治療療效差的酒依賴患者加用托吡酯(劑量200mg/d)治療12個月，以停止飲酒比率、酒精消耗量(每月飲酒天數(shù)及每天的飲酒量)及飲酒渴望及血清轉(zhuǎn)氨酶水平進(jìn)行評定，結(jié)果顯示加用托吡酯組上述所有指標(biāo)均顯著減輕。

5.2 煙草依賴 Khazaal Y 等［11］應(yīng)用托吡酯治療13例煙草依賴患者，其中10例自愿戒煙，3例因其他原因服用托吡酯。結(jié)果6例在2月內(nèi)戒煙，2例吸煙量減少50%以上。有1例在2月前吸煙量暫時(shí)減少，最終在2月時(shí)戒除。3例吸煙量暫時(shí)減少，由于不能耐受藥物不良反應(yīng)而中斷治療。Johnson BA 等［12］對伴有酒依賴的煙草依賴患者用托吡酯(n=45，劑量漸增至25～300mg/d)或安慰劑(n=49)進(jìn)行12 周雙盲、對照治療，通過自我報(bào)告及測定血清cotinine(尼古丁的主要代謝物)水平判定療效，結(jié)果顯示，托吡酯治療戒煙的可能性明顯大于安慰劑組(OR=4.46，P=0.04)，以血清cotinine 水平≤28ng/ml 作為戒煙的標(biāo)準(zhǔn)，托吡酯組戒煙的可能性大于安慰劑組(OR=4.97，P=0.04)，在治療9 周和12 周時(shí)托吡酯組戒煙率分別為19.4%和16.7%，而安慰劑組均為6.9%。

5.3 其他精神活性物質(zhì)戒斷癥狀 托吡酯可拮抗Kainate/AMPA 受體對戒斷所致藍(lán)斑谷氨酸能激活起作用，用于治療精神活性物質(zhì)戒斷癥狀。Zullino DF 等［13］應(yīng)用托吡酯治療阿片戒斷癥狀10例，并與可樂定治療10例、卡馬西平合并米胺色林治療10例對照，結(jié)果顯示托吡酯組較其他兩組需要接受肌松劑者顯著較少(P＜0.01)，托吡酯組及可樂定組需要接受鎮(zhèn)痛劑者明顯少于卡馬西平合并米胺色林組(P＜0.05)。Kampman KM等［14］對可卡因依賴患者用托吡酯(n=40，劑量漸增至200mg/d)或安慰劑進(jìn)行13 周雙盲、對照治療，通過每周測2次尿苯甲酰芽子堿水平判斷療效，結(jié)果顯示，治療8 周后，托吡酯治療組較安慰劑組更可能戒除可卡因(Z=2.67，P=0.01)，托吡酯治療組更可能保持連續(xù)3 周戒除可卡因(χ2=3.9，P=0.05)。亦有應(yīng)用托吡酯治療苯二氮艸卓類藥物戒斷癥狀成功的報(bào)道。

6 習(xí)慣與沖動控制障礙

6.1 病理性賭博(PG) Dannon PN 等［15］將31例PG 患者隨機(jī)分為托吡酯組(n=15)或氟伏沙明組(n=16)進(jìn)行12 周對照治療，應(yīng)用South Oaks 賭博量表、Hamilton 抑郁量表、Hamilton 焦慮量表、Yale-Brown 強(qiáng)迫量表及CGI 評定療效，結(jié)果顯示，托吡酯組有12例完成12 周治療，9例賭博行為完全消失，3例部分消失，CGI 評分顯著好于治療前(P＜0.01)。氟伏沙明組有8例完成12周治療，6例賭博行為完全消失，2例部分消失，CGI 評分盡管與治療前比較未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有明顯改善(P=0.08)。

6.2 偷竊癖 偷竊癖具有一種不能抗拒的偷東西沖動，偷東西并不是為了斂財(cái)或自己使用，是一種沖動控制障礙，治療主要是抗沖動。5 -HT 抑制行為的啟動，而多巴胺則激活行為的啟動，正常情況下兩者保持平衡。當(dāng)5 -HT 低下時(shí)，多巴胺能相對增強(qiáng)，激活行為的啟動，成為沖動的基礎(chǔ)，托吡酯通過擬GABA 能和阻斷鈉通道而抑制多巴胺的釋放，抗沖動;選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)通過擬5 -HT 能而抗沖動。已報(bào)道3例偷竊癖單用托吡酯或托吡酯聯(lián)用SSRIs 治療取得較好療效［16］。

6.3 拔毛癥(TTM) 拔毛癥是一種以反復(fù)拔掉自己的毛發(fā)為特征的沖動控制障礙。Lochner C等［17］對14例成人TTM 患者應(yīng)用托吡酯(50～250mg/d)治療16 周，應(yīng)用綜合醫(yī)院拔毛量表(HPS)，CGI、Montgomert -Asberg 抑 郁 量 表 及Hamilton 焦慮量表評定療效，HPS 評分顯示完成16 周治療者(9例)拔毛嚴(yán)重程度較治療前顯著下降(P=0.0002)，盡管CGI 評分未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但9例中有6例評定為有效。其他量表評分與治療前比較差異無顯著性，5例因藥物不良反應(yīng)而脫落。

7 戀物癥

Shiah IS 等［18］報(bào)道一例23歲男性戀物癥患者，所戀物品為女性的足及鞋子，在看到或嗅聞女性的足及鞋子時(shí)可獲得性滿足。曾接受個體心理治療無效，應(yīng)用托吡酯(200mg/d)治療6個月后癥狀消失。

8 精神藥物所致體重增加

精神藥物所致體重增加可導(dǎo)致患者依從性差而中斷治療。Van Ameringen M 等［19］應(yīng)用托吡酯(135.0±44.1mg/d)治療SSRIs 所致體重增加15例，結(jié)果顯示，在加用托吡酯10 周后，體重減輕(4.2±6.0)kg。Khazaal Y 等［20］應(yīng)用托吡酯治療精神藥物(抗精神病藥物、鋰鹽或丙戊酸鹽)所致體重增加100例，托吡酯劑量為(186.6±138.3)mg/d，治療時(shí)間為(41±38)周，結(jié)果顯示，治療后體重指數(shù)較治療前下降顯著(29.7±3.6vs28±3.3)(t=5.82，P＜0.005)，應(yīng)用抗精神病藥物治療者體重指數(shù)下降較應(yīng)用鋰鹽及丙戊酸鹽者明顯，而與是否伴有物質(zhì)濫用無關(guān)。Egger C 等［21］應(yīng)用托吡酯治療奧蘭扎平所致體重增加25例，并與安慰劑治療18例對照，治療18 周，每6 周測量一次體重，并應(yīng)用SF -36、健康調(diào)查表及抑郁形容詞檢查表進(jìn)行評定，結(jié)果顯示隨著治療時(shí)間的延長托吡酯治療組體重下降顯著，體重下降對健康調(diào)查表、抑郁形容詞檢查表分表及SF-36 五個分量表顯著影響。提示托吡酯對奧蘭扎平所致體重增加安全有效，而且對患者的健康狀況、心理受損和生活質(zhì)量有正性影響。

9 小 結(jié)

托吡酯具有沒有重要藥代動力學(xué)相互作用，不良反應(yīng)相對較少，患者對治療的依從性較高等優(yōu)點(diǎn)，今后若能在實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，則有可能為許多精神疾病的治療提供新的手段。

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