殷杰 綜述 李萬(wàn)平審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 瀘州646000）

非酒精性脂肪性肝?。∟on－alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種無(wú)過(guò)量飲酒史，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。其病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝纖維化，最后可能演變成肝硬化和肝癌［1］。NAFLD的發(fā)生、發(fā)展涉及到遺傳、環(huán)境和生活方式等多種因素，與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、糖尿病等有關(guān)，被認(rèn)為是代謝綜合征的組成部分。近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變，我國(guó)的NAFLD發(fā)病率明顯上升且呈年輕化趨勢(shì)，現(xiàn)在NAFLD已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。了解關(guān)于NAFLD發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展，對(duì)遏制脂肪肝的發(fā)展趨勢(shì)有著十分重要的意義。現(xiàn)將NAFLD的發(fā)病機(jī)制做一綜述，如下：

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

NAFLD的主要發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，目前許多理論都停留在假說(shuō)的階段，其中“二次打擊”［2］被認(rèn)為是目前最為成熟的解釋NAFLD發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)。以胰島素抵抗為最中心環(huán)節(jié)導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性、肝臟脂肪沉積，為NAFLD發(fā)病中的首次打擊。而以在此基礎(chǔ)上發(fā)生的，以線粒體反應(yīng)氧體系為核心的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)肝臟的損傷是NAFLD發(fā)病中的第二次打擊。肝臟因此出現(xiàn)炎癥。而肝臟炎癥的持續(xù)存在，加上細(xì)胞因子及其它因素的綜合作用，導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步發(fā)展為肝組織壞死和纖維化，并出現(xiàn)炎癥——壞死的循環(huán)。

1.1 胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）

IR引起NAFLD的主要原因是脂代謝紊亂和高胰島素血癥，三者之間有著復(fù)雜的因果關(guān)系。有研究認(rèn)為［3］其作用機(jī)制為：IR可減弱甚至破壞胰島素對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用，減弱對(duì)激素敏感性脂肪酶的抑制作用，使外周脂肪分解增強(qiáng)，血清中游離脂肪酸（Free fatty acid，F(xiàn)FA）濃度迅速升高，F(xiàn)FA可直接經(jīng)門(mén)靜脈排至肝臟，導(dǎo)致肝臟攝取的FFA增多。開(kāi)始時(shí)機(jī)體可發(fā)揮代償機(jī)制，通過(guò)升高血清中胰島素水平，將大量FFA轉(zhuǎn)換成三酰甘油（Triglyceride，TG）并運(yùn)至外周脂肪組織貯藏，但隨著載脂蛋白的耗竭，TG因無(wú)法運(yùn)出而在肝細(xì)胞中貯存。隨著IR的發(fā)展，高胰島素血癥將不足以實(shí)現(xiàn)其代償作用，而過(guò)多的FFA使得肝臟對(duì)FFA氧化和利用不足，導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體氧化超載，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的儲(chǔ)積增加，從而加重肝細(xì)胞內(nèi)脂肪變性。另外增多的FFA也可通過(guò)抑制胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少胰島素的清除，加重IR。這造成了NAFLD和IR間的惡性循環(huán)。

1.2 活性氧簇、氧應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷

活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生于線粒體氧化還原反應(yīng)過(guò)程中，它在二次打擊中都起到了非常重要的作用。在正常情況下，肝細(xì)胞吸收血清中FFA后會(huì)進(jìn)行β氧化，同時(shí)產(chǎn)生少量ROS，與細(xì)胞自身的抗氧化物質(zhì)相抵消。在初次打擊過(guò)程中，大量的FFA使肝細(xì)胞線粒體β氧化速度代償性加快，進(jìn)而導(dǎo)致了大量ROS的產(chǎn)生。ROS可促進(jìn)線粒體通透轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開(kāi)放，釋放細(xì)胞色素C（CytC）和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF），誘導(dǎo)活化的Caspase復(fù)合物生成，引起細(xì)胞凋亡［4］。ROS還可通過(guò)激活Fas配體／Fas系統(tǒng)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞凋亡同時(shí)，ROS會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子以及炎性黏附因子來(lái)引起肝組織的纖維化改變。此外隨著細(xì)胞自身的抗氧化物質(zhì)的消耗，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)逐漸失衡，氧應(yīng)激由此而生。ROS與生物膜的磷脂、酶、和膜受體相關(guān)的多不飽和脂肪酸的側(cè)鏈及核酸等大分子物質(zhì)起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，形成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（Lipid per oxide，LPO）［5］，如丙二醛（MDA）和4－羥基壬烯酸（HNE）。LPO可趨化中性粒細(xì)胞，增加炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。同時(shí)LPO可激活星狀細(xì)胞，使膠原活化，促進(jìn)肝纖維化，最終導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，加重脂肪肝發(fā)展。LPO還可使細(xì)胞膜的流動(dòng)性下降，從而抑制氧化呼吸鏈上的電子傳遞，使之產(chǎn)生更多ROS和LPO，形成惡性循環(huán)。

1.3 脂肪細(xì)胞因子

1.3.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素，是由脂肪細(xì)胞特異性表達(dá)的一種保護(hù)激素。脂聯(lián)素的作用機(jī)制可能為：①通過(guò)活化AMP激酶和過(guò)氧化物酶增殖體受體－γ（PPAR－γ），來(lái)降低脂肪酸合成和加強(qiáng)脂肪酸的β氧化，再以此來(lái)抗脂肪變性和增加胰島素敏感性［6］；②通過(guò)促進(jìn)IL－1O和金屬蛋白酶組織抑制因子－1的表達(dá)，而具有抗炎作用；③通過(guò)降低脂肪酸向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)的分子（如解偶聯(lián)蛋白2）的表達(dá)，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸氧化。另外，不同于其它脂肪因子的分泌，脂聯(lián)素的血漿濃度隨著脂肪組織容積的變大而下降［7］。

1.3.2 抵抗素

抵抗素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的多肽類(lèi)細(xì)胞素，屬于富含半胱氨酸的分泌型蛋白質(zhì)抵抗素樣分子家族（RELMs）中的一員。該因子的生物學(xué)效應(yīng)還沒(méi)有完全研究清楚，有研究認(rèn)為抵抗素具有抵抗胰島素的作用。抵抗素的作用機(jī)制可能為：①通過(guò)抑制AMPK在肝臟和骨骼肌中的活性，影響機(jī)體的糖代謝［8］。②阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如阻礙胰島素信號(hào)的PI3K／Akt途徑［9］；通過(guò)胰島素受體底物（IRS）磷酸化抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)［10］；上調(diào)SOCS－3表達(dá)，阻止胰島素受體磷酸化［11］。③影響肝臟脂代謝，增加肝臟脂質(zhì)含量，誘導(dǎo)肝臟脂肪變性和胰島素抵抗，增加TNF－a和IL－6的表達(dá)［12］。但還有許多不同甚至完全相反的研究結(jié)論，如，Pagano等［13］研究認(rèn)為，血漿抵抗素與IR和BMI均無(wú)明顯相關(guān)性。因此，對(duì)于抵抗素還有待展開(kāi)深入研究。

1.3.3 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素（Visfatin）一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，主要由內(nèi)臟而非皮下脂肪組織分泌。目前有研究表明：①Visfatin具有不依賴(lài)胰島素的類(lèi)胰島素樣作用，它能夠直接結(jié)合并激活胰島素受體，并能通過(guò)其長(zhǎng)期作用調(diào)節(jié)外周組織胰島素的敏感性。②Visfatin可促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取并轉(zhuǎn)化為甘油三酯沉積，通過(guò)自分泌／旁分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪組織分化合成、積聚，從而加重內(nèi)臟脂肪堆積，加重胰島素抵抗［14］。③Visfatin與組織炎癥密切相關(guān)。但也有研究得出了不同結(jié)論，所以目前對(duì)Visfatin生物學(xué)作用及機(jī)制研究結(jié)論還有待展開(kāi)深人探討。

1.3.4 瘦素

瘦素是一種由肥胖基因編碼，起調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝作用的多肽激素，其主要由脂肪組織產(chǎn)生。目前有關(guān)瘦素的作用機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為：①高瘦素水平和瘦素抵抗可以提高胰島素水平，促進(jìn)胰島素抵抗，并影響肝細(xì)胞的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸含量增加，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞變性。②瘦素具有炎癥促進(jìn)作用。③瘦素參與肝纖維化的形成，并在其中起著關(guān)鍵作用。瘦素可刺激巨噬細(xì)胞分泌TNF－a和白細(xì)胞介素－6（IL－6），促進(jìn)肝星狀細(xì)胞分化，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展［15］。

1.3.5 腫瘤壞死因子－α

腫瘤壞死因子－α（Tumor necrosis factor－alph，TNF－α）是主要由活化的單核／巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的、能殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子。肝臟是TNF－α重要的靶器官，TNF－α可通過(guò)多種途徑參與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展：⑴TNF－α是強(qiáng)烈的中性粒細(xì)胞趨化因子，可以引起大量的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，直接對(duì)肝細(xì)胞造成實(shí)質(zhì)性損害；⑵TNF－α可通過(guò)膜型TNF－a與肝細(xì)胞膜上受體結(jié)合，活化Caspase－8，進(jìn)而活化Caspase－3導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡；⑶TNF－α能活化鞘磷脂酸，阻礙線粒體氧化呼吸鏈上的電子傳遞，抑制線粒體的呼吸功能，進(jìn)一步增加ROS的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，而ROS又可促使TNF－α合成增加，形成惡性循環(huán)；⑷TNF－α可誘發(fā)IR，其主要機(jī)制可能為［16－17］：①TNF－α通過(guò)胰島素受體底物（IRS）絲氨酸磷酸化，抑制IRS酪氨酸磷酸化，從而損害胰島素信號(hào)通路，減弱胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)IR；②TNF－α可直接抑制脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子－4（GLUT－4），使其表達(dá)下降，從而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，誘發(fā)IR；③TNF－α可促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分解及游離脂肪酸（FFA）的釋放，F(xiàn)FA又可通過(guò)抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及對(duì)胰島素分泌的影響從而加重IR；④TNF－α可通過(guò)下調(diào)脂肪細(xì)胞過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體－γ（PPAR－γ）來(lái)降低胰島素敏感性從而加重IR；⑤由TNF－α誘生的其他細(xì)胞因子，如IL－6等可加重IR。

1.3.6 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（Fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF－21）是一種主要在肝臟和脂肪細(xì)胞中表達(dá)的脂肪細(xì)胞因子，是FGFs超家族成員之一。FGF－21具有獨(dú)立的類(lèi)胰島素作用以及降低胰島素水平、提高胰島素敏感性的作用，可改善葡萄糖代謝。同時(shí)，F(xiàn)GF－21可通過(guò)抑制固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白－1、減少與脂肪酸及甘油三脂合成有關(guān)的基因表達(dá)、激活解偶聯(lián)蛋白1與2的表達(dá)，增加能量消耗、促進(jìn)脂肪利用和脂類(lèi)排泄，從而降低肝臟甘油三脂水平。這提示FGF－21具有治療脂肪肝所必需的特性。有研究發(fā)現(xiàn)［18］，血漿FGF－21與肥胖（尤其是腹型肥胖）、脂代謝紊亂、胰島素抵抗有關(guān)，推測(cè)FGF－21可能在脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起了一定的作用。

1.3.7 視黃醇結(jié)合蛋白4

視黃醇結(jié)合蛋白4（Retinol binding protein 4，RBP4）是一種主要來(lái)源于肝臟和脂肪細(xì)胞的特異的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。作為一種脂肪因子，它通過(guò)一系列復(fù)雜的途徑與IR相關(guān)。RBP4可能通過(guò)降低磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的活性，抑制胰島素受體底物（IRS1）的酪氨酸磷酸化，并直接誘導(dǎo)磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因表達(dá)，來(lái)增加肝糖輸出，從而參與IR的發(fā)生。基于IR在NAFLD發(fā)病中的重要作用，RBP4可能與NAFLD相關(guān)，甚至可能是NAFLD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。有研究證實(shí)了這一點(diǎn)［19］。不過(guò)RBP4對(duì)NAFLD的具體影響機(jī)制尚無(wú)定論。

1.4 與脂肪酸代謝相關(guān)的細(xì)胞因子與其它因素

1.4.1 載脂蛋白B與微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

載脂蛋白B（Apolipoprotein B，apoB）是一種重要的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。apoB通過(guò)與TG的結(jié)合，合成極低密度脂蛋白（VLDL），并將其分泌到肝細(xì)胞外，來(lái)減少TG在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積。VLDL是運(yùn)輸內(nèi)源性TG的主要形式，VLDL的形成依賴(lài)于脂蛋白apoB100，而IR可抑制apoB100的合成［20］。

微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Microsomal triglyceride transfer protein，MTP）是繼apoB之后發(fā)現(xiàn)參與TG轉(zhuǎn)運(yùn)及VLDL組裝的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白，也是一種重要的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。MTP能促進(jìn)apoB與脂質(zhì)的結(jié)合，進(jìn)而影響VLDL的分泌。

1.4.2 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白－1c

固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白－1c（Sterol regulatory element－binding protein－1c，SREBP－lc）是肝臟脂肪酸和 TG合成的幾乎所有基因的轉(zhuǎn)錄活化因子，是脂質(zhì)代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵連接點(diǎn)。SREBP－lc在脂肪酸合成中所調(diào)控的靶基因有：乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FAS）、硬脂酰輔酶 A去飽和酶（SCD）等［21］。SREBP－lc能通過(guò)這些基因，誘導(dǎo)脂肪酸（FA）的表達(dá)，增加脂質(zhì)蓄積。而FA能抑制胰島素受體底物－1（IRS－1）的磷酸化和下調(diào)肝臟胰島素受體底物－2（IRS－2）的轉(zhuǎn)錄，抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)從而導(dǎo)致IR。除此之外，SREBP－lc與過(guò)氧化物酶增殖物激活受體－α（PPARα）、肝X受體（LXR）和瘦素相互影響，在NAFLD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了重要作用。

1.4.3 過(guò)氧化物酶增殖體受體（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）

PPAR－α可能通過(guò)增加脂肪酸的β氧化，減少脂質(zhì)的沉積從而增加細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)的傳遞，或通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪組織來(lái)源的激素對(duì)胰島素的敏感度，以及通過(guò)調(diào)控內(nèi)臟脂肪組織脂肪酸β氧化相關(guān)酶的基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，來(lái)改善IR［22］。PPAR－α可增加脂蛋白酯酶的活性，促進(jìn)甘油三酯（TG）的分解。

PPAR－β可能通過(guò)增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，或通過(guò)促進(jìn)脂肪組織中參與葡萄糖代謝的相關(guān)基因的表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子和瘦素的分泌，以及通過(guò)減少胰島素與胰島素樣抵抗受體的結(jié)合，增加胰島素與其敏感性受體結(jié)合，來(lái)改善胰島素抵抗［23］。

PPAR－γ通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素的敏感性以及促進(jìn)脂聯(lián)素的合成來(lái)改善胰島素抵抗。PPAR－γ作為催化脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶可調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的各個(gè)環(huán)節(jié)，可促進(jìn)游離脂肪酸的攝取以及三酰甘油的儲(chǔ)存［24］。此外PPAR－γ能誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化，其表達(dá)隨脂肪細(xì)胞的分化不斷增加。

1.4.4 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶與肝型脂肪酸結(jié)合蛋白

FFA可通過(guò)在線粒體內(nèi)β氧化來(lái)降解。FFA經(jīng)過(guò)活化生成脂?；M(jìn)入線粒體內(nèi)膜是整個(gè)氧化的第一步，而位于線粒體外膜內(nèi)層的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（Carnitine palmitoyltransferase－I，CPTI）是第一個(gè)限速酶。PPAR－α可通過(guò)誘導(dǎo)CPTI肝臟特異性活性的表達(dá)，來(lái)調(diào)控脂肪酸向線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（Liver type fatty acid binding protein，L－FABP）對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸具有高度的親和力，長(zhǎng)鏈脂肪酸可在胞漿中與L－FABP結(jié)合后，通過(guò)膜受體進(jìn)入線粒體、微粒體等場(chǎng)所進(jìn)行代謝。而長(zhǎng)鏈脂肪酸作為PPARα的天然配體，LFABP可轉(zhuǎn)運(yùn)其至PPARα并與其相互作用，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)。PPARα對(duì)L－FABP具有高親和力，但它們的相互作用所產(chǎn)生的效應(yīng)仍待進(jìn)一步闡明［25］。此外有研究證實(shí)，LFABP有抗氧化活性［26］。

1.4.5 解偶聯(lián)蛋白

解偶聯(lián)蛋白（Uncoupling protein，UCP）是一類(lèi)線粒體內(nèi)膜上的載體通道蛋白，屬于線粒體載體超家族，可以直接將H＋從線粒體內(nèi)膜滲漏到線粒體基質(zhì)中，不通過(guò)呼吸鏈并且不產(chǎn)生ATP，反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的能量會(huì)直接以熱能的形式釋放。脂質(zhì)在肝臟的堆積使得細(xì)胞內(nèi)UCP2基因的表達(dá)增多，造成細(xì)胞內(nèi)的ATP下降。ATP的減少，一方面造成TG形成時(shí)所需的能量供應(yīng)減少，從而抑制脂質(zhì)合成。另一方面促進(jìn)脂肪酸β氧化，減輕脂質(zhì)蓄積。UCP2還能通過(guò)抑制ROS的產(chǎn)生，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化，減少ROS觸發(fā)的細(xì)胞凋亡。但是，UCP2基因表達(dá)過(guò)多又會(huì)大大降低線粒體的能量?jī)?chǔ)備。使得細(xì)胞在面對(duì)能量需求急劇增加、應(yīng)激等情況時(shí)，由于ATP供應(yīng)不足而加劇損傷。

1.5 與氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)的細(xì)胞因子與其它因素

1.5.1 細(xì)胞色素P450

細(xì)胞色素P450是由CYP基因超家族編碼形成的一族相對(duì)非特異性酶，主要是存在于肝細(xì)胞微粒體中。線粒體β氧化過(guò)程中細(xì)胞色素氧化酶能夠?qū)㈦娮觽鬟f給氧形成ROS。細(xì)胞色素P450中的CYP2E1、CYP4A等氧化酶產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物是ROS的主要來(lái)源。FFA是CYP2E1的反應(yīng)底物也是其誘導(dǎo)劑，大量的FFA使CYP2E1生成增加。而CYP2E1是脂質(zhì)氧化的主要催化劑，隨著CYP2E1的表達(dá)增強(qiáng)，脂質(zhì)過(guò)氧化進(jìn)一步生成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致大量ROS釋放［27］。CYP4A可以直接被PPARα誘導(dǎo)，催化長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化成脂酰輔酶A，誘導(dǎo)FFA在線粒體中進(jìn)行氧化，同時(shí)形成氧應(yīng)激。

1.5.2 線粒體錳超氧化物歧化酶與線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔

線粒體錳超氧化物歧化酶（Mitochondrial manganese superoxide dismutase，Mn－SOD）是線粒體內(nèi)清除氧自由基的關(guān)鍵酶。它可催化超氧陰離子發(fā)生歧化反應(yīng)，平衡機(jī)體的氧自由基。

線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（Mitochondrial permeability transition pore，MPTP）是位于線粒體內(nèi)外膜之間，且跨過(guò)線粒體內(nèi)膜的非選擇性蛋白復(fù)合孔道。MPTP是線粒體內(nèi)外信息交流的中心樞紐，MPTP開(kāi)放是細(xì)胞凋亡的上游啟動(dòng)機(jī)制。而ROS有很強(qiáng)的促進(jìn)MPTP開(kāi)放的作用。在NAFLD發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，產(chǎn)生了大量ROS，其促進(jìn) MPTP的開(kāi)放，釋放細(xì)胞色C（CytC）和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF），進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡和壞死，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

1.5.3 鐵超載

有研究發(fā)現(xiàn)［28］NAFLD患者的血清鐵蛋白水平明顯升高，提示NAFLD和鐵代謝異常之間有著某種聯(lián)系。NAFLD患者體內(nèi)鐵代謝失調(diào)，肝吸收Fe2＋增加，大量肝Fe2＋啟動(dòng)或催化Haber—weiss反應(yīng)，產(chǎn)生大量ROS物質(zhì)，使得氧化應(yīng)激增強(qiáng)，誘發(fā)肝細(xì)胞損傷和炎性反應(yīng)，最終造成肝細(xì)胞死亡。而肝細(xì)胞死亡又會(huì)加重鐵超載，使之形成惡性循環(huán)，加重脂肪肝。但鐵超載在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中的作用尚存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為鐵負(fù)荷不是NAFLD的危險(xiǎn)因素［29］。因此NAFLD和鐵超載之間的聯(lián)系還有待于進(jìn)一步探討研究。

2 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)對(duì)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制的研究已取得了一定進(jìn)展，但仍未完全闡明?？蓪R、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，以及相關(guān)細(xì)胞因子等致病因素作為熱點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步研究，以期為臨床治療NAFLD提供更多的思路。

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