馮廣革 王昌波 陳忠彪

廣西醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院普外科 玉林 537000

胃腸道間質(zhì)瘤的診治進展綜述

馮廣革 王昌波 陳忠彪

廣西醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院普外科 玉林 537000

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是一組獨立起源于胃腸道間質(zhì)干細胞的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細胞組成，免疫表型表達c－Kit蛋白(CD117)，遺傳學(xué)上有c－Kit基因突變。本文分別從概念、組織起源、病理特點、臨床特點、生物學(xué)行為、診斷與鑒別診斷、治療進展及預(yù)后等方面研究進展進行綜述。

胃腸道間質(zhì)瘤;診治;進展

目前胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)新的診斷定義是:是一組獨立起源于胃腸道間質(zhì)干細胞的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細胞組成，免疫表型表達c－Kit蛋白(CD117)，遺傳學(xué)上有c－Kit基因突變，屬于消化道間葉腫瘤［1－2］。該定義近年來已逐漸得到多數(shù)學(xué)者及臨床醫(yī)師的廣泛認同。但由于GIST自身的復(fù)雜性，對其認識至今仍不一致，給診治帶來很多不便。本文就GIST目前的認識和研究進展做一綜述。

1 概念

1950年，Stout教授［3］將胃腸道間葉腫瘤分為良性的平滑肌瘤和惡性的平滑肌肉瘤，并認為發(fā)生于胃腸道的間葉腫瘤幾乎都是平滑肌源性腫瘤。但以后的研究發(fā)現(xiàn)，這些腫物的大部分在電子顯微鏡和免疫組織化學(xué)方面沒有向平滑肌分化的證據(jù)。1983年Mazur等［4］根據(jù)腫瘤電鏡特點及免疫組化結(jié)果，發(fā)現(xiàn)胃腸道平滑肌源性腫瘤及神經(jīng)源性腫瘤兩大類可能為同一類病變。1996年Rosai等［5］提出將消化道平滑肌源性腫瘤及神經(jīng)源性腫瘤統(tǒng)稱為胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST);近10多年來，這一觀點已逐漸得到多數(shù)學(xué)者及臨床醫(yī)師的廣泛認同。

2 組織起源

對于GIST的起源仍存在爭論，大多數(shù)學(xué)者認為它起源于Cajal間質(zhì)細胞(胃腸道起搏細胞)，但也有觀點認為來源間質(zhì)干細胞，表現(xiàn)為c－Kit(CD117)和CD34陽性。GIST主要由梭形細胞構(gòu)成，同時存在少量上皮樣細胞，但它缺乏肌源性腫瘤及神經(jīng)源性腫瘤的典型特征，無論在組織發(fā)生、形態(tài)學(xué)，還是生物學(xué)行為和預(yù)后上都表現(xiàn)出很大的異質(zhì)性和不可預(yù)測性，因此一直被認為是一類極其復(fù)雜的腫瘤。

3 病理特點

胃腸道間質(zhì)瘤是病理學(xué)或分子病理學(xué)診斷名稱。間質(zhì)瘤可分為向平滑肌分化、向神經(jīng)成分分化、雙向分化和未分化4個類型。其腫瘤直徑為1～20cm，通常邊界清楚，但一般無包膜，有時可見假包膜。病變位于黏膜下、肌壁內(nèi)或漿膜下層，可伴有黏膜潰瘍。切面呈灰白色到紅棕色不等，顏色與有無出血及出血的程度有關(guān)，可呈實性或囊實性，也可伴壞死及黏液變性。組織學(xué)上GIST的腫瘤細胞主要有兩種形態(tài):梭形細胞和上皮樣細胞，腫瘤組織可由梭形細胞或上皮樣細胞為主或由兩種細胞共同組成。梭形細胞形同正常宮頸壁間質(zhì)細胞或平滑肌細胞，細胞排列成編織狀或魚骨狀，核形兩端稍燉，胞質(zhì)輕至中度嗜伊紅性。少部分呈交叉束狀、柵欄狀、漩渦狀和假菊花團樣排列。細胞密度增加、核形多樣、核分裂像易見和侵犯血管等為惡性依據(jù)。上皮樣細胞呈卵圓形、星狀或多極性。核圓形，核周空殼區(qū)為人工假象，在充分固定的組織中表現(xiàn)為弱嗜酸性。部分細胞體積較大，核仁突起，核濃染，形態(tài)多樣，實屬良性特征。當(dāng)瘤細胞體積變小，且形成細胞巢或呈腺泡狀排列時多提示惡性，易發(fā)生轉(zhuǎn)移。Medeiros等［6］提出與 c－Kit陽性者相比，c－Kit陰性者GIST在形態(tài)學(xué)上多傾向于上皮細胞型，包括PDGFR－α突變型，多起源于網(wǎng)膜/腹膜表面。

4 臨床特點

GIST的發(fā)病率極低，據(jù)文獻［5－7］估計是15～20/100萬人，主要好發(fā)人群在40～70歲，中位年齡58歲，男性稍多于女性［7－8］。可發(fā)生于全消化道，好發(fā)部位依次為胃(60%～70%)、小腸(25%～35%)、大腸和闌尾(5%)及食管(2%～3%)少數(shù)(＜5%)可發(fā)生于胃腸道外，包括網(wǎng)膜、腸系膜及腹膜后等。其臨床表現(xiàn)，從良性到高度惡性;惡性GIST病程較短，多數(shù)在數(shù)月以內(nèi)，良性或早期者無癥狀，有癥狀者也無特殊病癥。GIST的癥狀與腫瘤的部位、大小和生長方式有關(guān)，為非特異性，主要有腹部隱痛不適、腹部包塊、胃腸道出血以及厭食、體質(zhì)下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸等。

5 生物學(xué)行為

GIST腫瘤的生物學(xué)行為不能以簡單的良惡性來判定;目前的趨勢認為所有間質(zhì)瘤均有潛在惡性傾向，故而應(yīng)分為惡性潛能低或高的腫瘤或危險程度低或高的腫瘤［9－10］。影響其生物學(xué)行為或危險指數(shù)的因數(shù)很多，較公認的是腫瘤大小和核分裂像計數(shù)，并適當(dāng)參考腫瘤部位。一般來說，形態(tài)相似的腫瘤位于胃腸道上部者危險指數(shù)偏低，而下部者偏高。此外適當(dāng)參考腫瘤的生長方式、有無壞死、細胞豐富程度、主要細胞成分、細胞的異型性、組織結(jié)構(gòu)、有無黏膜浸潤、有無潰瘍及其他分子生物學(xué)指標(biāo)等，綜合分析決定其生物學(xué)行為。文獻［10－11］將GIST的惡性指標(biāo)分肯定惡性和潛在惡性，進而將GIST分為良性(無惡性指標(biāo))、潛在惡性(具備1項潛在惡性指標(biāo))和惡性(具備1項肯定惡性或2項以上潛在惡性指標(biāo))?？隙◥盒灾笜?biāo):⑴遠處轉(zhuǎn)移(經(jīng)組織學(xué)證實)。⑵浸潤?quán)徑鞴佟撛趷盒灾笜?biāo):⑴胃間質(zhì)瘤﹥5.5cm，腸間質(zhì)瘤﹥4.0cm。⑵胃間質(zhì)瘤核分裂像﹥1/10HPF，腸間質(zhì)瘤只要出現(xiàn)核分裂像。⑶腫瘤中心壞死明顯。⑷核異型性大。⑸細胞密度大。⑹鏡下可見黏膜固有層或血管的浸潤。⑺上皮樣間質(zhì)中出現(xiàn)腺泡狀結(jié)構(gòu)。

6 診斷和鑒別診斷

GIST臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷較困難，胃鏡、小腸鏡、超聲胃鏡、腹部B超、CT及血管造影等輔助檢查對其診斷有一定幫助，其中超聲胃鏡對胃部間質(zhì)瘤確診率較高，尤其是超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢，為減少術(shù)前誤診提供了可靠的手段。CT及正電子發(fā)射體層攝影檢查對晚期GIST的轉(zhuǎn)移情況及轉(zhuǎn)移部位的判斷有較大幫助。GIST最后確診必須依賴大體及免疫病理結(jié)果。根據(jù)GIST的免疫組化特點，其主要標(biāo)志為:c－Kit(CD117)和CD34，以及PDGFR－α，有條件者應(yīng)進一步檢測基因突變型。其他免疫組化指標(biāo)如SMA、S100因表達率低，特異性不高，對診斷幫助不大［12－13］。通過臨床表現(xiàn)，病理組織學(xué)上可見上皮樣腫瘤細胞或者平滑肌樣腫瘤細胞或者兩種細胞的混合型，呈束狀、漩渦狀或編織狀排列，結(jié)合免疫組化CD117陽性就可以確診;還應(yīng)注意與其他肉瘤、淋巴瘤、雪旺瘤等鑒別診斷，有懷疑時應(yīng)請經(jīng)驗豐富的病理專家會診。

7 治療進展

現(xiàn)階段治療GIST的最新進展是伊馬替尼(imatinib)與手術(shù)的聯(lián)合治療。這種聯(lián)合治療可明顯提高治療效果，延長生存期。(1)特異性靶向治療:本世紀初應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼是里程碑式的進展，外科手術(shù)的地位及作用也受到挑戰(zhàn)。伊馬替尼又名格列衛(wèi)(glivec)，是小分子選擇性蛋白絡(luò)氨酸激酶抑制劑，用于慢性粒細胞白血病(CML)和GIST治療;臨床前實驗證實它能抑制GIST細胞中突變型Kit的激酶活性，導(dǎo)致腫瘤細胞停止生長和發(fā)生凋亡。伊馬替尼是第一個有效的、系統(tǒng)治療GIST的藥物，用于不可切除的或已轉(zhuǎn)移的惡性GIST，有效率可達81%。盡管該藥能有效地治療GIST，但仍有部分患者對其產(chǎn)生耐藥或不能耐受該藥的不良反應(yīng)(水腫、腹瀉、肌肉骨骼疼痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、粒細胞減少等)，且有轉(zhuǎn)移性的晚期患者很少獲得完全緩解。而且，即使此前患者可能曾對該藥有很好的療效，但隨著使用時間的延長可能產(chǎn)生獲得性的耐藥。伊馬替尼治療的基本條件是c－Kit表達陽性，但對手術(shù)能切除者不宜輕易選擇。伊馬替尼治療效果決定于c－Kit基因、PDGFR－α基因突變類型。(2)手術(shù)治療:外科手術(shù)切除至今仍是GIST治療的主要手段。近年來，有不少學(xué)者［14－15］提倡以腹腔鏡手術(shù)切除胃和小腸間質(zhì)瘤，主張腹腔鏡手術(shù)應(yīng)選擇瘤體直徑在5cm以下，主要為了避免手術(shù)中腫瘤的意外破潰與脫落。手術(shù)切除應(yīng)徹底，手術(shù)時要避免腫瘤破裂，局部完整切除能顯著提高患者生存率，但淋巴結(jié)的清除不作為常規(guī)，因為GIST的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常少見。對術(shù)前已有多處轉(zhuǎn)移或難以完整切除的GIST，可以先用伊馬替尼治療，尋求手術(shù)機會;惡性潛能高的GIST可于術(shù)后以伊馬替尼輔助治療1 a左右，可減少術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率［10－16］;姑息切除者有條件應(yīng)長期服用伊馬替尼，至于術(shù)后應(yīng)持續(xù)服用多久為宜，尚無定論。也有報道服藥持續(xù)時間長達3～5 a，直至患者不能忍受為止［10］。在伊馬替尼治療下的患者，如重獲手術(shù)機會，應(yīng)該手術(shù)切除腫瘤［16－17］。(3)放療和化療收效甚微，目前已很少應(yīng)用。

8 預(yù)后

腫瘤大小和核分裂像計數(shù)是GIST最有效的預(yù)后指標(biāo)［10－18］，另外還決定于腫瘤浸潤深度和有無轉(zhuǎn)移。無轉(zhuǎn)移的原發(fā)性GIST在完整的手術(shù)切除后5 a生存率為50%～65%，術(shù)后85%的患者最終會復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。15%～50%的患者就醫(yī)時已有轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟和腹膜，其次是肺和骨。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的患者，中位生存期僅有10～20月，5 a生存率＜35%［19］。

9 結(jié)語

在GIST的診治中，有關(guān)基因檢測、影像學(xué)檢查和以伊馬替尼為代表的絡(luò)氨酸激酶抑制劑等藥物的費用均較為昂貴，結(jié)合國情，難以普及實施。因此，重視和提高對GIST的認識，早期診斷和及時首次完整切除腫瘤是最合理和現(xiàn)實的診治原則。

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1007－8991(2012)04－0087－02

(收稿 2012－02－06)