馮文雅,石雅琪綜述,李俊發(fā),羅艷琳審校

(1.首都醫(yī)科大學(xué)07級(jí)七年臨床兒科專業(yè),北京 100069;2.首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物研究所,北京 100069)

帕金森病患者的注意功能缺陷

馮文雅1,石雅琪2綜述,李俊發(fā)2,羅艷琳2審校

(1.首都醫(yī)科大學(xué)07級(jí)七年臨床兒科專業(yè),北京 100069;2.首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物研究所,北京 100069)

帕金森病;注意力;認(rèn)知障礙;注意抑制

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一種常見的緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要表現(xiàn)為靜止性震顫?肌僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩,部分患者伴有抑郁?記憶功能障礙及癡呆[1]?其發(fā)病與腦部黒質(zhì)-紋狀體多巴胺通路神經(jīng)元病變?多巴胺能遞質(zhì)的傳輸減少等因素相關(guān)[2]?PD不僅引起軀體功能障礙,還引起注意?記憶等認(rèn)知功能障礙?目前針對(duì)PD患者的記憶功能已展開了大量研究,而對(duì)PD患者注意功能的關(guān)注還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?注意是認(rèn)知功能的起點(diǎn),是心理活動(dòng)或意識(shí)對(duì)一定對(duì)象的指向與聚焦,其基本功能是對(duì)信息進(jìn)行選擇[3]?研究證實(shí)丘腦多巴胺活性減退會(huì)造成注意轉(zhuǎn)換障礙,導(dǎo)致注意聚焦功能的下降[4]?同時(shí),注意功能障礙會(huì)直接影響學(xué)習(xí)能力?運(yùn)動(dòng)能力和執(zhí)行能力,對(duì)PD患者的注意功能進(jìn)行深入研究將有助于臨床PD的治療和認(rèn)知診斷?

1 PD患者的視覺選擇性注意

個(gè)體在同時(shí)呈現(xiàn)的兩種或兩種以上刺激中選擇一種進(jìn)行注意的過(guò)程即為選擇性注意?選擇性注意可分為外顯注意與內(nèi)隱注意?

1.1 視覺性外顯注意 外顯注意是指與眼睛注視或頭的朝向等可觀察到的外在行為相一致的注意搜索[5]?研究發(fā)現(xiàn)PD患者的注意聚焦能力下降[6]?Filoteo等[7]利用單特征與雙特征視覺搜索任務(wù)在選擇性注意功能研究中發(fā)現(xiàn),PD患者與正常被試者相比在單特征搜索條件下反應(yīng)時(shí)延長(zhǎng),雙特征搜索任務(wù)中沒有表現(xiàn)出明顯差異?這表明PD患者的注意問(wèn)題主要表現(xiàn)為注意聚焦缺陷,而非特征整合能力缺陷?此外其他研究還顯示存在分心物時(shí),PD患者的注意聚焦功能異常更明顯?Sonia等[8]發(fā)現(xiàn),隨著屏幕上同時(shí)呈現(xiàn)的靶字母和分心字母之間距離增加,干擾程度下降,所有被試者對(duì)目標(biāo)的反應(yīng)加快?存在干擾(有分心物)和空間距離較近(分心物與靶的距離)的條件下,PD患者反應(yīng)慢,正確率下降?這些研究表明PD患者對(duì)物體的多個(gè)物理屬性的整合能力無(wú)缺陷,但對(duì)物體單個(gè)物理屬性的注意聚焦能力異常,且與目標(biāo)無(wú)關(guān)的干擾能夠放大PD患者的選擇性注意缺陷?

此外,PD患者在“Reach-eat”任務(wù)中會(huì)表現(xiàn)出注意聚焦于目標(biāo)食物時(shí)間的延長(zhǎng),尤其在獲取食物前及獲取食物后兩個(gè)階段[9],說(shuō)明PD患者在進(jìn)行食物獲取動(dòng)作時(shí),視覺控制較正常人增強(qiáng)?但PD患者無(wú)法適時(shí)終止注意聚焦的行為而表現(xiàn)出注意脫離困難?通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí),這種注意脫離缺陷可以通過(guò)藥物治療和配合播放其熟悉的音樂等療法有所改善,但對(duì)動(dòng)作緩慢沒有幫助[10]?

1.2 視覺性內(nèi)隱注意 內(nèi)隱注意是相對(duì)于外顯注意而言的,是指將注意選擇性地分配到特定目標(biāo)時(shí)沒有明顯的外在行為?研究顯示內(nèi)隱注意的功能缺陷程度與PD患者的病程相關(guān)?Marit等[11]發(fā)現(xiàn)在提示任務(wù)中,無(wú)效提示與中性提示相比,健康對(duì)照者和早期PD患者反應(yīng)時(shí)均延長(zhǎng),晚期PD患者沒有表現(xiàn)出類似差異?在中央提示(內(nèi)源性實(shí)驗(yàn))和外周提示(外源性實(shí)驗(yàn))中,晚期PD患者比另兩類被試者反應(yīng)時(shí)明顯延長(zhǎng)?同時(shí),在大視野范圍內(nèi),中央提示與外周提示相比,晚期PD患者的反應(yīng)時(shí)比另兩類被試者延長(zhǎng)更明顯?這說(shuō)明PD患者的內(nèi)隱注意缺陷表現(xiàn)在內(nèi)源性與外源性兩個(gè)方面,且注意功能缺陷與PD病程有關(guān)?Yamada等[12]根據(jù)疾病嚴(yán)重等級(jí)將患者分為P1(等級(jí)為Ⅰ～Ⅱ)與P2組(等級(jí)為Ⅱ～Ⅳ),結(jié)果發(fā)現(xiàn),健康對(duì)照者和P1組在“有效提示”實(shí)驗(yàn)中的反應(yīng)時(shí)比在“交叉提示”無(wú)效提示實(shí)驗(yàn)中的反應(yīng)時(shí)短,差異明顯;而P2組未顯示類似差異,即晚期PD患者在不同方向的注意轉(zhuǎn)換功能異常?健康對(duì)照者在“有效提示”和“朝向中心”或者“遠(yuǎn)離中心”無(wú)效提示之間反應(yīng)時(shí)存在明顯差異,PD組未顯示差異,即早期與晚期PD患者對(duì)同一方向的注意轉(zhuǎn)換存在異常?這些結(jié)果表明PD患者存在外顯注意?內(nèi)隱注意以及注意轉(zhuǎn)換功能缺陷,且注意缺陷與PD病程相關(guān),表現(xiàn)為疾病初期以外顯注意缺陷為主,疾病后期出現(xiàn)外顯注意與內(nèi)隱注意缺陷?

有研究證實(shí)有效提示時(shí),內(nèi)隱注意可以提高正常被試者對(duì)于目標(biāo)位置的相對(duì)靈敏度,損害了無(wú)效提示位置或無(wú)提示位置的相對(duì)靈敏度[11]?PD患者的內(nèi)隱注意異常不僅表現(xiàn)為反應(yīng)時(shí)延長(zhǎng),還表現(xiàn)為內(nèi)隱注意轉(zhuǎn)換缺陷或反射性眼動(dòng)加快?2001年Briand等要求自發(fā)性PD患者對(duì)目標(biāo)進(jìn)行快速掃視,在掃視過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)無(wú)預(yù)示作用的外部提示,提示后的隨機(jī)時(shí)間與位置出現(xiàn)目標(biāo)刺激?結(jié)果發(fā)現(xiàn),PD患者在視覺聚焦任務(wù)中反射性眼運(yùn)動(dòng)加快;且疾病的嚴(yán)重程度與注意行為表現(xiàn)相關(guān),病程較長(zhǎng)的PD患者相比正常被試者表現(xiàn)出了更強(qiáng)的回返抑制?內(nèi)隱注意任務(wù)中PD患者眼動(dòng)加快的結(jié)論也被Kingstone的研究證實(shí)?內(nèi)隱注意轉(zhuǎn)換的缺陷或反射性眼運(yùn)動(dòng)加快都可能使PD患者忽略注意提示的存在,從而表現(xiàn)出空間感知能力的下降?這在外周視野表現(xiàn)更為明顯,因?yàn)橹苓呉曇靶枰鼜?qiáng)的內(nèi)隱注意?

內(nèi)隱認(rèn)知加工和外顯認(rèn)知加工被認(rèn)為是各自獨(dú)立的系統(tǒng)[13],有著不同的加工機(jī)制?內(nèi)隱加工為有機(jī)體本身固有,無(wú)需學(xué)習(xí)與訓(xùn)練,不受意識(shí)控制,不容易受到內(nèi)外界因素的影響[13]?現(xiàn)有諸多研究表明PD既損害了該患者的外顯注意功能,又損傷了內(nèi)隱注意功能?這種認(rèn)知損害在PD不同嚴(yán)重程度與不同時(shí)期表現(xiàn)不同?疾病初期,由于患者注意聚焦功能缺陷及眼動(dòng)控制困難,導(dǎo)致明顯的外顯注意缺陷;疾病后期則外顯注意與內(nèi)隱注意均受到損害?

2 聽覺注意

聽覺注意也是一個(gè)重要的心理過(guò)程?研究顯示,PD患者聽覺注意缺陷主要有兩種形式:(1)患者不能察覺非常短的無(wú)聲間隔(間隔察覺);(2)患者不能區(qū)分兩個(gè)持續(xù)短時(shí)但可被察覺的無(wú)聲間隔(持續(xù)時(shí)間辨別)?Artieda等[14]發(fā)現(xiàn)PD患者察覺成對(duì)滴答聲之間的最小時(shí)間間隔的能力存在異常,患者比健康對(duì)照者察覺到的時(shí)間間隔閾值更大?進(jìn)一步研究顯示經(jīng)過(guò)PD治療,這種聲音間隔察覺能力可以部分改善?2008年Guehla等[15]觀察PD患者在接受左旋多巴治療及接受雙側(cè)丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)刺激治療前后聽覺注意功能的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在噪聲?成對(duì)滴答聲與連續(xù)10次滴答聲中分辨不同聲音之間的時(shí)間間隔時(shí),PD患者覺察噪聲和成對(duì)滴答聲中的最小時(shí)間間隙較健康對(duì)照者大?STN刺激治療后患者聽覺注意功能有部分改善,而左旋多巴治療無(wú)明顯作用?對(duì)其機(jī)制研究顯示,PD患者的聽覺注意功能缺陷可能源于額葉注意功能監(jiān)管障礙[16]?Stam等[17]利用“加工負(fù)波”對(duì)33例PD患者進(jìn)行聽覺注意研究,實(shí)驗(yàn)中要求被試者從分心單音中分辨靶單音,結(jié)果發(fā)現(xiàn),PD患者的反應(yīng)時(shí)延長(zhǎng),額葉“加工負(fù)波”波幅下降,且額葉波幅下降與行為學(xué)結(jié)果之間存在顯著相關(guān)?同樣的結(jié)果也被 Hideaki等[18]的研究證實(shí)?Hideaki等[18]對(duì)患者的聽覺“認(rèn)知波”P300進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),PD患者聽覺注意存在缺陷,存在 P300波幅下降[18]?

3 注意抑制

注意抑制是指阻止干擾信息進(jìn)入注意加工,提高對(duì)目標(biāo)信息加工的心理過(guò)程?正常情況下在選擇目標(biāo)的過(guò)程中,目標(biāo)與分心物相互競(jìng)爭(zhēng),彼此爭(zhēng)奪對(duì)行為的控制權(quán),最終目標(biāo)被選擇而分心物被抑制[19]?部分研究顯示PD患者注意抑制功能存在異常,容易受到干擾信息的影響,通常表現(xiàn)為不能較好地抑制干擾/分心信息,對(duì)目標(biāo)信息加工速度與準(zhǔn)確性下降?Paloma等[20]在詞匯判斷任務(wù)中采用負(fù)啟動(dòng)與重復(fù)啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)任務(wù),啟動(dòng)刺激與探測(cè)刺激之間設(shè)定了語(yǔ)義啟動(dòng)與重復(fù)啟動(dòng)兩種關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照者沒有明顯語(yǔ)義啟動(dòng)效應(yīng),在重復(fù)啟動(dòng)中顯示出明顯的負(fù)性啟動(dòng)效應(yīng);但PD患者表現(xiàn)出顯著的正性語(yǔ)義啟動(dòng)效應(yīng)與重復(fù)啟動(dòng)效應(yīng),無(wú)負(fù)性啟動(dòng)效應(yīng),表明PD患者注意抑制功能缺失,更容易被分心物激活,影響其對(duì)目標(biāo)刺激的注意加工?

4 注意功能缺陷對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)?學(xué)習(xí)?認(rèn)知功能的影響

4.1 運(yùn)動(dòng)障礙 運(yùn)動(dòng)障礙是PD患者典型的臨床特征之一,可以表現(xiàn)為步伐紊亂?僵硬?轉(zhuǎn)彎困難?頻繁摔倒,對(duì)PD患者日?；顒?dòng)影響較明顯?研究顯示PD患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙可能與注意功能缺陷相關(guān)?2009年Allcock等[21]記錄164例PD患者近一年的摔倒次數(shù)并在期間進(jìn)行簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)的注意實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn),63%的被試者一年內(nèi)摔倒一次或一次以上,結(jié)合注意反應(yīng)時(shí)進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn),摔倒頻率與注意反應(yīng)時(shí)延長(zhǎng)相關(guān)?Cathy等[22]對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PD患者的空間注意與患者的抓握運(yùn)動(dòng)能力異常相關(guān)?早期PD患者在抓握運(yùn)動(dòng)過(guò)程中表現(xiàn)為正常的自動(dòng)性注意加工,即其注意資源能夠較好地自動(dòng)分配在兩個(gè)空間任務(wù)中,在進(jìn)行空間視覺任務(wù)的同時(shí)可完成抓握任務(wù);而中晚期PD患者表現(xiàn)為自動(dòng)性注意加工異常[23]?

從另外一個(gè)角度,也證實(shí)了注意與PD患者運(yùn)動(dòng)功能的關(guān)系?臨床研究已經(jīng)證實(shí),通過(guò)加強(qiáng)注意來(lái)補(bǔ)償可減少步態(tài)紊亂,有利于保持身體平衡?臨床上常常采用外部口頭提示將PD患者的注意聚焦于行走過(guò)程,可使PD患者步幅變大,行走變穩(wěn),行走速度加快?此結(jié)果表明增加注意資源將有助于患者步行功能的改善[24]?

4.2 學(xué)習(xí)障礙 學(xué)習(xí)障礙是指在閱讀?拼寫?計(jì)算和運(yùn)動(dòng)功能等方面表現(xiàn)出的學(xué)習(xí)記憶功能缺陷?PD患者的學(xué)習(xí)障礙可能也與注意聚焦功能缺陷與注意抑制功能缺陷有關(guān)?2007年Filoteo等[25]針對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行研究,實(shí)驗(yàn)1考查了對(duì)空間頻率的選擇性注意;實(shí)驗(yàn)2考查了對(duì)空間頻率與方位角度兩個(gè)條件的選擇性注意與工作性記憶;實(shí)驗(yàn)3考查了對(duì)光柵空間頻率與方位角度的組合的工作記憶?實(shí)驗(yàn)1結(jié)果顯示,與健康對(duì)照者相比,PD患者反應(yīng)時(shí)長(zhǎng),錯(cuò)誤率高,存在明顯注意缺陷;在實(shí)驗(yàn)2?3中,PD患者表現(xiàn)正常?這表明PD患者學(xué)習(xí)障礙與記憶能力無(wú)關(guān),與注意缺陷相關(guān)?2010年 Hiroko?Statoshi[26]就發(fā)現(xiàn)在順序?qū)W習(xí)中PD患者同樣表現(xiàn)出明顯的學(xué)習(xí)障礙,這對(duì)于完善PD患者的臨床表現(xiàn)起到了很好的補(bǔ)充作用?

4.3 認(rèn)知執(zhí)行功能下降 執(zhí)行功能是注意功能的一個(gè)重要外在表現(xiàn)?良好的執(zhí)行能力需要認(rèn)知?注意?運(yùn)動(dòng)等多方面的共同作用?2004年Hochermana等[27]利用分心追蹤實(shí)驗(yàn)考查了PD患者在軌跡追蹤實(shí)驗(yàn)中的注意執(zhí)行功能?實(shí)驗(yàn)要求所有被試者利用1mm大小的靶光點(diǎn)追蹤一個(gè)直徑1cm的綠色靶圓圈,并將光點(diǎn)控制在圓圈內(nèi)?實(shí)驗(yàn)中同時(shí)給出1個(gè)或3個(gè)分心圓圈與1個(gè)或3個(gè)分心光點(diǎn)(低或高負(fù)荷分心刺激)?結(jié)果顯示無(wú)分心物時(shí),PD患者與老年對(duì)照者和青年對(duì)照者相比,注意控制能力較差?低負(fù)荷任務(wù)中,3組被試者控制能力均下降,但2個(gè)對(duì)照組被試者能正確完成任務(wù),而患者不能有效完成任務(wù)?高負(fù)荷任務(wù)中,各組完成任務(wù)能力均下降,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?結(jié)果表明,PD患者在無(wú)分心物與低認(rèn)知負(fù)荷條件下存在注意功能缺陷且導(dǎo)致執(zhí)行能力明顯下降?2009年Lord等[28]進(jìn)一步對(duì)PD患者的行走步態(tài)的執(zhí)行功能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)功能和注意能力解釋了高達(dá)65%的步態(tài)干擾,其中,持續(xù)性注意缺陷解釋了將近10%的步態(tài)干擾,分散注意缺陷則解釋了22%的步伐干擾的變化?此結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了注意缺陷對(duì)于執(zhí)行能力下降的重要作用,且這種執(zhí)行功能的下降可能與PD患者注意聚焦時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)[29]?

針對(duì)PD患者注意功能缺陷的腦機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),視覺注意功能缺陷與與額葉皮質(zhì)與其他腦區(qū)之間的有效連接缺陷相關(guān)?James與 Klaas[30]應(yīng)用功能磁共振成像技術(shù)(functional magnetic resonance imaging,fMRI)檢測(cè)12例PD患者和健康被試者前額葉和運(yùn)動(dòng)前區(qū)的功能聯(lián)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在手指程序性連續(xù)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中,正常被試組注意手指運(yùn)動(dòng)而忽略視覺分心物時(shí),前額葉皮質(zhì)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplymentary motor area,SMA)及外側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層之間的有效連接增強(qiáng)?PD患者過(guò)度學(xué)習(xí)簡(jiǎn)單手指運(yùn)動(dòng)時(shí),SMA的激活比正常情況下更強(qiáng),注意手指動(dòng)作時(shí)只有少量增強(qiáng);沒有表現(xiàn)出SMA區(qū)?前運(yùn)動(dòng)皮層與前額葉皮質(zhì)之間有效連接的增強(qiáng)?其他研究也顯示PD患者的注意缺陷與額葉皮質(zhì)功能相關(guān)?

綜上所述,PD患者的注意聚焦?注意轉(zhuǎn)換與注意抑制方面的功能存在缺陷,影響了患者的空間注意功能與執(zhí)行功能,導(dǎo)致或加重PD患者的行走和肢體活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)困難?此外,由于注意聚焦功能與注意抑制功能缺陷,致使患者很難排除分心物的干擾,影響患者的學(xué)習(xí)記憶功能?其可能的機(jī)制與PD患者額葉功能缺陷或額葉功能與其他腦區(qū)的功能聯(lián)絡(luò)缺陷相關(guān)?

5 PD患者注意缺陷的研究展望

本文綜述了近年來(lái)涉及PD患者視覺注意?聽覺注意?空間注意和注意抑制等方面注意功能缺陷的研究成果,目前針對(duì)PD患者的注意研究以行為學(xué)研究為主,神經(jīng)機(jī)制研究還有待加強(qiáng)?近年來(lái),事件相關(guān)電位(event-related potentials,ERP)技術(shù)?腦電圖 (electroencephalography,EEG)技術(shù)?腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)技術(shù)?正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography,PET)和fMRI等新技術(shù)不斷涌現(xiàn),為深入研究注意的腦機(jī)制提供了可能?

另外,對(duì)PD患者的注意研究主要集中在外顯注意與內(nèi)隱注意等注意聚焦功能,而對(duì)注意抑制功能?執(zhí)行功能的缺陷研究還較少,關(guān)于PD患者注意功能缺陷,對(duì)學(xué)習(xí)?記憶能力?計(jì)劃綜合?情緒等其他認(rèn)知功能的影響研究較少,還需要進(jìn)一步研究?因此,需要從注意抑制功能?注意缺陷的影響和腦機(jī)制等視角展開研究,才能全面了解PD患者認(rèn)知功能,為臨床認(rèn)知功能治療提供相應(yīng)的研究基礎(chǔ)?

對(duì)PD研究的最終目的是服務(wù)于PD的治療?目前利用藥物治療PD可以減輕患者癥狀?延緩病情發(fā)展?其中,多巴胺類藥物左旋多巴的替代療法是治療PD的最佳治療方案?但認(rèn)知研究顯示,多巴胺類藥物對(duì)于患者注意認(rèn)知功能缺陷的改善并不顯著,而抗乙酰膽堿藥東莨菪堿能促進(jìn)注意聚焦功能的恢復(fù),新型腺苷A2A受體拮抗劑可能有助于改善PD患者因注意缺陷引發(fā)的運(yùn)動(dòng)異常[31]?研究并開發(fā)改善PD癥狀同時(shí)提高患者認(rèn)知功能的新型治療藥物將是臨床上需要進(jìn)一步研究的課題?

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2011-10-13

2011-12-25)

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