梁菁菁，蔣 戚，鄒大進(jìn)

糖尿病是由胰島素分泌不足和(或)作用缺陷所引起，為威脅健康的重要疾病之一，因此尋找治療糖尿病的藥物顯得十分必要。羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是4-氨基喹諾酮類抗瘧藥，其良好的安全性、可靠的療效和合理的價格，為治療風(fēng)濕性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)等疾病的重要藥物之一。人們亦發(fā)現(xiàn)HCQ 能降低患者隨機(jī)血糖水平、增加機(jī)體胰島素的分泌、增強(qiáng)機(jī)體胰島素敏感性，能有效預(yù)防和治療糖尿病。

1 羥氯喹降糖作用發(fā)現(xiàn)過程

1951 年P(guān)age 等用米帕林治療SLE 等自身免疫性疾病，其作用隨后逐漸被人們所認(rèn)識。1955 年HCQ 開始在SLE和RA 的治療中廣泛使用。該藥物耐受性較好且長期服用無明顯毒副作用，但有少數(shù)患者服用后出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象［1-2］。隨后有諸多相關(guān)實(shí)驗(yàn)［3］針對HCQ 降低血糖這一現(xiàn)象展開研究，并闡述其作用機(jī)制［4-6］。

2 HCQ 治療糖尿病的相關(guān)研究

2.1 HCQ 預(yù)防和治療糖尿病實(shí)驗(yàn)研究 Emami 等［3］發(fā)現(xiàn)HCQ 能明顯升高糖尿病小鼠血胰島素濃度和降低血糖水平，并與HCQ 血藥濃度呈正相關(guān)，從而推測HCQ 可治療糖尿病，并認(rèn)為HCQ 可能通過抑制與胰島素代謝相關(guān)的酶從而增加胰島素的濃度。由于對其基礎(chǔ)研究較少，確切的降糖機(jī)制至今尚未完全清楚。

2.2 HCQ 預(yù)防和治療糖尿病臨床研究 1990 年Quatraro等［7］研究發(fā)現(xiàn)口服降糖藥或胰島素聯(lián)合HCQ 治療有助于控制2 型糖尿病患者的血糖水平，首次發(fā)現(xiàn)HCQ 作為糖尿病治療藥物的可能性。2002 年的一項(xiàng)研究［8］表明，長期服用HCQ 能明顯降低糖化血紅蛋白和血糖的水平。2007 年曾有報(bào)道［6］，4905 名成年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，均未診斷過糖尿病或接受過相關(guān)治療，在隨訪21.5 年中發(fā)現(xiàn):54 名服用HCQ 者和171 名不服用HCQ 者發(fā)生了糖尿病，服用HCQ 患者相對不服用者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比為0.62(95%CI:0.42 ～0.92)。Poisson 回歸分析顯示，服用HCQ 時間越長，糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)下降越明顯(P ＜0.01)。384 名服用HCQ 4 年以上的患者相對于從不服用HCQ 的患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比為0.23(95%CI:0.11 ～0.5，P ＜0.01)。由此認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者服用HCQ 能降低糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且隨著服用時間的延長其糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越小。Penn等［5］通過隨訪研究發(fā)現(xiàn):①服用HCQ 的患者隨機(jī)血糖值明顯低于未服用者;②SLE 組中，服用HCQ 患者HOMA-IR 值較低，而RA 組中未觀察到;③SLE 組、RA 組血清胰島素水平與是否服用HCQ 無關(guān)。Rekedal 等［9］對風(fēng)濕性疾病合并糖尿病的患者研究發(fā)現(xiàn)，使用HCQ 治療組血清糖化血紅蛋白水平明顯低于甲氨蝶呤組。

HCQ 除了可用于治療風(fēng)濕系統(tǒng)疾病外，也可能成為預(yù)防風(fēng)濕性疾病患者糖尿病發(fā)生和治療2 型糖尿病的一種藥物。隨著對HCQ 研究的深入，其降糖機(jī)制將被逐漸闡明并廣泛應(yīng)用。

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