楊 麗 (淄博職業(yè)學(xué)院護(hù)理學(xué)院人體形態(tài)教研室，山東 淄博 255300)

黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活誘導(dǎo)帕金森病的機(jī)制

楊 麗 (淄博職業(yè)學(xué)院護(hù)理學(xué)院人體形態(tài)教研室，山東 淄博 255300)

帕金森病;小膠質(zhì)細(xì)胞;凋亡

帕金森病(PD)是中老年人常見(jiàn)的以黑質(zhì)部位的多巴胺能(DA)神經(jīng)元變性為主要病理特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。實(shí)驗(yàn)證明脂多糖(LPS)可以成功誘導(dǎo)大鼠PD模型。LPS本身對(duì)神經(jīng)元沒(méi)有直接的毒性損傷作用，離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果已證實(shí)LPS單純與神經(jīng)元細(xì)胞孵育不能產(chǎn)生殺傷作用，僅在加入小膠質(zhì)細(xì)胞后才能對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用;在暴露于1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)、魚(yú)藤酮的猴子，可發(fā)現(xiàn) Mic被激活，并導(dǎo)致PD進(jìn)展〔1〕?；罨腗ic可以釋放多種細(xì)胞毒性物質(zhì)，對(duì)DA神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，造成DA神經(jīng)元變性?？梢?jiàn)有必要鑒定兩種細(xì)胞之間相互作用的信息分子，并深入探討二者之間這種關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制，為PD的治療進(jìn)展提供理論依據(jù)。

1 特異性膜表面分子

Mic激活后開(kāi)始大量表達(dá)一些與抗原識(shí)別和提呈有關(guān)的特異性膜表面分子，如主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅱ和補(bǔ)體受體CR3。

在外來(lái)抗原的刺激下，抗原呈遞細(xì)胞(APC)表達(dá)MHCⅡ分子，它能與CD4+T細(xì)胞表面的同源受體結(jié)合，從而激活T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫反應(yīng)〔2，3〕。許多研究發(fā)現(xiàn)活化的Mic能增強(qiáng)培養(yǎng)的CD4+T細(xì)胞的活性(包括幼稚及記憶T細(xì)胞)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的APC，MHCⅡ的表達(dá)是MIC活化的標(biāo)志之一。MHCⅡ由α和β鏈組成，它們與一種被稱作不變鏈的伴侶蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上組裝而成，這種伴侶蛋白質(zhì)既可起到穩(wěn)定αβ異源二聚體，也能抑制不合適的抗原結(jié)合到MHCⅡ肽連接溝。新形成的αβ-伴侶蛋白復(fù)合物脫離內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，穿過(guò)高爾基復(fù)合體和高爾基外側(cè)網(wǎng)絡(luò)，最后到達(dá)細(xì)胞膜〔4〕。在多發(fā)性硬化(MS)、阿爾茨海默病(AD)、PD及艾滋病的CNS損害等疾病過(guò)程中，均能發(fā)現(xiàn)Mic表達(dá)MHCⅡ類分子。MS急性發(fā)作時(shí)，活化的Mic(尤其是在硬化斑塊中的Mic)能表達(dá)MHCⅡ類分子、B71及CD40、CD4+Th細(xì)胞數(shù)目及IFN-γ分泌量增多。研究表明，在誘導(dǎo)MHCⅡ類分子表達(dá)或使其表達(dá)量增加的諸多細(xì)胞因子中，以干擾素(IFN)-γ的作用最為顯著。因此，當(dāng)活化的Mic通過(guò)表達(dá)MHCⅡ抗原并呈遞給T細(xì)胞，啟動(dòng)T細(xì)胞遷入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并釋放IFN-γ，后者又可誘導(dǎo)Mic再次活化，從而放大和延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)，如此反復(fù)，導(dǎo)致PD進(jìn)展。同時(shí)，IFN-γ增加細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞穿過(guò)血管到達(dá)炎癥區(qū)域，促進(jìn)自由基的合成和釋放。IFN-γ可增加神經(jīng)元上磷脂酶A2(PLA2)的表達(dá)及前列腺素E2(PGE2)的釋放，從而增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)淀粉樣蛋白的敏感性;IFN-γ增強(qiáng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)β位點(diǎn)淀粉樣蛋白切割酶表達(dá)，因此它可以促進(jìn)淀粉樣蛋白生成、沉積，并且抑制淀粉樣蛋白的清除。因此，在Mic激活存在的情況下，IFN-γ通過(guò)誘導(dǎo)MHCⅡ的大量表達(dá)對(duì)DA神經(jīng)元具有殺傷能力，可加重炎癥反應(yīng)和DA神經(jīng)元的脫失。

補(bǔ)體受體CR3為天然免疫的基本組成部分，是一個(gè)重要的模式識(shí)別受體。CR3主要表達(dá)于吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞以及少數(shù)CD5+B細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。CR3的一個(gè)顯著特點(diǎn)是能識(shí)別各種各樣的配體。它除了可識(shí)別大量的內(nèi)源性配體如C3bi、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白、凝聚蛋白等外，還能與許多外源性配體如多種蛋白和非蛋白性質(zhì)的微生物及其產(chǎn)物結(jié)合。補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用是細(xì)胞損傷的重要機(jī)制之一。

將PD患者的血清進(jìn)行熱滅活后加入培養(yǎng)的DA神經(jīng)元中，酪氨酸羥化酶(TH)陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)目并無(wú)明顯改變，但加入兔重組補(bǔ)體后，高親和力DA的攝取顯著下降，TH陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)目明顯減少，表明PD患者血清能夠通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用造成DA神經(jīng)元損傷。因此，作為補(bǔ)體受體的CR3在PD整個(gè)病程中的作用不容忽視，可作為治療的靶點(diǎn)之一對(duì)其進(jìn)行深入研究。

2 毒性細(xì)胞因子

PD早期的Mic的激活不但包括上述免疫功能分子表達(dá)的升高，還釋放出毒性細(xì)胞因子，包括白介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α 等。

在這些細(xì)胞因子中，IL-1是主要起免疫調(diào)節(jié)作用的致炎細(xì)胞因子，包括IL-1α、IL-1β和IL-1受體拮抗物(IL-1ra)。Mic活化早期，產(chǎn)生大量 IL-1α、IL-1β〔5〕。IL-1ra 在 IL-1α、IL-1β 表達(dá)1～3 h后由神經(jīng)元表達(dá)，拮抗IL-1的作用〔6〕。IL-1促進(jìn)其他炎性因子合成，擴(kuò)大炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，MPTP小鼠模型紋狀體IL-1 mRNA在MPTP中毒后迅速表達(dá)，在6 h達(dá)高峰，而TNF-α、IFN-γ及iNOS的mRNA在6 h開(kāi)始表達(dá)增加，并在24 h達(dá)峰值。IL-1可促進(jìn)自由基的產(chǎn)生，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，最終增加iNOS的表達(dá)，使一氧化氮(NO)和自由基產(chǎn)量增加。NO迅速與超氧陰離子反應(yīng)產(chǎn)生高活性的過(guò)亞硝酸鹽，使DNA堿基修飾及DNA鏈斷裂，破壞酶的功能及結(jié)構(gòu)蛋白的完整性，造成細(xì)胞凋亡。IL-1同時(shí)通過(guò)作用于磷脂酶A2，刺激花生四烯酸(AA)的釋放，從而產(chǎn)生大量氧自由基，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)。而這些自由基又可以反作用于鄰近Mic，使其表達(dá)和釋放細(xì)胞因子，擴(kuò)大炎性反應(yīng)。IL-1增加α-突觸核蛋白(synuclein)的合成，促進(jìn)路易小體的形成。IL-1能夠促進(jìn)谷氨酸激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，而其激活后又可促進(jìn)IL-1 mRNA的表達(dá)，從而直接或間接增強(qiáng)興奮性氨基酸的毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡〔7〕。

TNF-α也是重要的對(duì)DA能神經(jīng)元具有潛在毒性作用的細(xì)胞因子。PD患者腦脊液和紋狀體中TNF-α水平顯著高于對(duì)照組，而且PD患者黑質(zhì)DA神經(jīng)元表面TNF-1R水平升高。敲除TNF-α基因的小鼠，與正常小鼠相比，MPTP對(duì)其DA神經(jīng)元造成的毒性損傷明顯減輕。TNF-α能誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞釋放一氧化氮、AA、谷氨酸等神經(jīng)毒性物質(zhì)，促進(jìn)炎癥因子合成，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，并影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡，加重細(xì)胞損傷。另外，TNF-α與TNF-1R結(jié)合可通過(guò)半胱氨酸天冬氨酸酶(caspases)途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

3 炎性介質(zhì)

近年，愈來(lái)愈多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)可能是構(gòu)成PD神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性退變的病理學(xué)基礎(chǔ)〔8〕。因COX-2為炎癥介質(zhì)PGE2合成的限速酶，故COX-2與PGE2可作為炎癥反應(yīng)的重要生物學(xué)指標(biāo)〔9〕。實(shí)驗(yàn)研究表明蛋白酶體抑制劑Lactacystin能激活大鼠黑質(zhì)Mic，誘導(dǎo)炎性介質(zhì)COX-2表達(dá)，導(dǎo)致DA神經(jīng)元變性缺失〔10〕。

COX-2在PD研究中所受到的關(guān)注來(lái)源于流行病學(xué)數(shù)據(jù)，服用布洛芬(ibuprofen)等非甾體抗炎藥(NSAIDs)可能會(huì)對(duì)PD的發(fā)病起到預(yù)防或延遲作用。對(duì)PD病人的死后尸檢顯示，COX-2在黑質(zhì)DA神經(jīng)元及Mic中表達(dá)量較正常人升高，PGE2在PD患者腦組織中含量升高〔11〕，提示COX-2在PD的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。對(duì)PD動(dòng)物模型的研究得到了類似結(jié)果，小鼠注射MPTP后，中腦COX-2表達(dá)量升高，且其升高時(shí)相與神經(jīng)元死亡相吻合。Mic作為參與神經(jīng)炎性反應(yīng)的主要細(xì)胞類型，在靜息狀態(tài)下僅少量表達(dá)COX-2，而在LPS等促炎分子刺激下，MIC中的COX-2 mRNA與蛋白水平迅速升高。

那么，COX-2表達(dá)量及其催化產(chǎn)物的升高是如何參與PD發(fā)病過(guò)程的呢?首先，COX-2在過(guò)氧化物酶催化階段造成的氧化應(yīng)激是產(chǎn)生DA能神經(jīng)元損傷的主要原因。一方面，氧自由基可將DA氧化為多巴胺醌。多巴胺醌可將DA能神經(jīng)元的標(biāo)志性酶-酪氨酸羥化酶(TH)氧化為醌蛋白，使DA神經(jīng)元失去其正常的TH表型。另一方面，氧自由基還可使神經(jīng)元中的DA與α-synuclein形成加合物，導(dǎo)致α-synuclein形成初原纖維并異常積聚，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。其次，COX-2所介導(dǎo)的Mic活化是導(dǎo)致DA神經(jīng)元進(jìn)行性死亡的另一重要原因。Mic在PD發(fā)病的早期就已活化，并持續(xù)整個(gè)發(fā)病過(guò)程。Mic抑制劑可減輕PD模型神經(jīng)變性程度。當(dāng)刺激因素通過(guò)JNK通路激活COX-2，COX-2的催化產(chǎn)物PGE2釋放到細(xì)胞外間隙后，可通過(guò)EP2受體激活Mic，同時(shí)增加COX-2在Mic中的表達(dá)量，而激活的Mic細(xì)胞一方面可以通過(guò)旁分泌釋放TNF-α、過(guò)氧化亞硝酸鹽、氧自由基等對(duì)DA能神經(jīng)元產(chǎn)生二次損傷，另一方面會(huì)通過(guò)COX-2的催化作用產(chǎn)生并釋放更多的PGE2，聚集更多的Mic，共同參與DA神經(jīng)元的損傷過(guò)程，由此通過(guò)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致DA神經(jīng)元進(jìn)行性丟失，病情進(jìn)行性加重。敲除或抑制COX-2基因可減輕MPTP等神經(jīng)毒劑對(duì)Mic的激活及DA神經(jīng)元的損傷程度〔12〕。

現(xiàn)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示Mic內(nèi)存在呼吸爆發(fā)系統(tǒng)，在刺激因素的作用下，Mic被激活，COX-2、PGE2等炎性因子在短時(shí)間呈爆發(fā)式釋放，激發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量的神經(jīng)毒性物質(zhì)，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答，加重和擴(kuò)大DA神經(jīng)元的損傷。

4 凋亡機(jī)制

Mic的激活誘導(dǎo)PD DA神經(jīng)元的進(jìn)行性缺失，不論中間經(jīng)過(guò)何種分子途徑，最終結(jié)局都與DA神經(jīng)元的異常凋亡有關(guān)。在羥多巴胺介導(dǎo)的嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(PC12)及MN9DPD細(xì)胞模型中，發(fā)現(xiàn)前凋亡分子CHOP/GADD153表達(dá)明顯增加形成，使用其他神經(jīng)毒劑如MPTP+和魚(yú)藤酮會(huì)出現(xiàn)類似的結(jié)果，但伴隨激活的通路不盡相同〔13〕。同時(shí)，在PD動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)Mic激活的同時(shí)Caspase-3的表達(dá)增高。因此可以推測(cè)，強(qiáng)烈而持久的Mic激活會(huì)刺激啟動(dòng)多種凋亡機(jī)制，而CHOP/GADD153、Caspase-3的轉(zhuǎn)錄激活分別是其中之一。

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)Mic的激活可引起氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，加重神經(jīng)元的損傷〔14〕。而在PD與凋亡的研究中，除了經(jīng)典的死亡受體和線粒體凋亡途徑外，近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)反應(yīng)性凋亡途徑逐漸引起人們的關(guān)注。值得注意的是PD發(fā)病時(shí)氧化應(yīng)激與ERS之間存在對(duì)話機(jī)制，表現(xiàn)為氧化應(yīng)激可以直接或間接誘導(dǎo)ERS，而ERS又可產(chǎn)生繼發(fā)的氧化損傷〔15〕，其中CHOP/GADD153是聯(lián)合損傷的中介之一，因?yàn)槠渥饔冒悬c(diǎn)之一的氧化還原酶ERO1α參與減輕ERS的蛋白二硫鍵合成過(guò)程，同時(shí)也會(huì)促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生〔16〕。

非應(yīng)激狀態(tài)下，CHOP/GADD153存在于胞質(zhì)溶膠，表達(dá)量極低，在各種理化及應(yīng)激刺激時(shí)能夠被大量誘導(dǎo)并轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核。實(shí)驗(yàn)研究表明CHOP/GADD153的過(guò)度表達(dá)或微量注射會(huì)引起細(xì)胞周期阻斷和(或)凋亡，而缺乏該基因二聚體形成部分的細(xì)胞對(duì)凋亡有抵抗作用，提示CHOP/GADD153作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)與細(xì)胞存活和死亡相關(guān)的基因，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究顯示抗凋亡蛋白Bcl家族成員與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，是生理性或病理性神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵因子。而B(niǎo)cl-2可與促凋亡蛋白Bax拮抗，抑制細(xì)胞色素C自線粒體釋放至胞質(zhì)，阻止細(xì)胞色素C對(duì)Caspase蛋白酶的激活，從而抑制凋亡。研究發(fā)現(xiàn)CHOP/GADD153的過(guò)度表達(dá)會(huì)減少Bcl-2蛋白和細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽并促進(jìn)反應(yīng)性氧中介物(ROIs)的生成，引起細(xì)胞的凋亡。CHOP/GADD153是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的與ERS凋亡有關(guān)的分子，作為此通路激活的標(biāo)志物之一，其在ERS相關(guān)凋亡機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

Caspase是一組天門冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶，目前普遍認(rèn)為Caspase-3是凋亡中的關(guān)鍵蛋白酶?；罨腗ic分泌大量可溶的因子，如活性氧產(chǎn)物ROS。有研究顯示，ROS能上調(diào)一系列與凋亡相關(guān)的基因如p53和Bax的表達(dá)，致使細(xì)胞色素C的釋放并激活Caspase-3的表達(dá)〔17〕。Caspase-3活化后的效應(yīng)機(jī)制包括以下幾方面：①活化脫氧核糖核酸(CAD)，CAD在細(xì)胞中以無(wú)活性的ICAD復(fù)合物的形式存在，當(dāng)發(fā)生凋亡時(shí)，Caspase-3抑制ICAD的活性而釋放出CAD，后者發(fā)揮核酸酶的功能而導(dǎo)致DNA的斷裂;②裂解Bcl-2蛋白，使后者失活，而且裂解產(chǎn)物可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡;③分解核結(jié)構(gòu)蛋白，致蛋白水解而使染色質(zhì)濃縮;④切斷細(xì)胞與周圍細(xì)胞的聯(lián)系，重組細(xì)胞骨架，阻斷DNA的復(fù)制與修復(fù)，干擾剪切、破壞DNA，摧毀核結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)吞噬信號(hào)，使細(xì)胞分解為凋亡小體而被其他細(xì)胞吞噬〔18〕。

5 小結(jié)

黑質(zhì)Mic激活損傷DA神經(jīng)元的分子機(jī)制十分復(fù)雜，而這些分子共同作用啟動(dòng)或促發(fā)了免疫異常、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種機(jī)制，最終通過(guò)多種級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞凋亡。雖然目前對(duì)于各因素的具體環(huán)節(jié)和因素間錯(cuò)綜復(fù)雜的作用仍缺乏確切的了解，但隨著人們對(duì)以上分子水平致病機(jī)制的深入研究，可望為PD的藥物治療開(kāi)辟新的思路和途徑。

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楊 麗(1976-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事帕金森病的基礎(chǔ)與臨床研究。

〔2011-07-14收稿 2012-01-15修回〕

(編輯 趙慧玲/張 慧)