卜淑華 馬桂萍

苯二氮卓類藥物所致戒斷綜合征國(guó)內(nèi)屢有報(bào)告，筆者在臨床住院患者及門診患者所見32例，有患者的主觀因素也有醫(yī)源性因素所致，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 研究對(duì)象

對(duì)象為我院2009年6月至2011年6月門診患者和住院患者共計(jì)32例(住院患者22人，門診10人)，男8例，女24例，年齡20～74歲，平均(41.6±4.6)歲。診斷按照CCMD-3(中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版)，診斷為雙相情感障礙躁狂相3例，軀體化障礙9例，憂郁癥9例，焦慮癥4例，失眠癥4例，腦梗死后抑郁狀態(tài)2例。酒中毒所致精神障礙1例。

2 用藥情況

單一用藥16例，合并用藥16例，氯硝西泮3例，艾司唑侖5例，勞拉西泮4例，阿普唑侖4例。氟西汀+氯硝西泮3例，勞拉西泮+利培酮2例，勞拉西泮+度洛西汀2例，喜普妙+氯硝西泮+勞拉西泮6例，文拉法新+阿普唑侖3例。使用時(shí)間40 d～10余年。所用藥物劑量依次為，阿普唑侖1.2～16 mg/d，平均(4.0±2.6)mg/d，氯硝西泮1.0～6 mg/d，平均(3.5±2.5)mg/d，勞拉西泮 1.0 ～60 mg/d，平均(2.5±3.0)mg/d，艾司唑侖2～14 mg/d，平均(2.5 ±2.4)mg/d，突然停用(10例)及減少用量22例，導(dǎo)致戒斷反應(yīng)持續(xù)時(shí)間2～13 d(排除精神疾病復(fù)發(fā))。

3 戒斷癥狀發(fā)生頻率

意識(shí)障礙3例(9.4%);注意力不集中14例(43.8%);幻覺1例(3.1%);內(nèi)感性不適8例(25%);情緒改變;焦慮激越16例(50%);抑郁8例(25%);人格解體3例(9.4%);易激惹14例(43.%);情感脆弱 6例(24%);失眠8例(25%);植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、出汗、流淚7例(21%);心率過速9例(28.1%);厭食9例(28.1%);全身疼痛 7例(21.%);尿頻1例(3.1%);發(fā)熱4例(12.5%);震顫9例(28.1%)，食欲增加5例(15.2%)，抽搐1例(3.1%)，精神病樣狀態(tài)1例(3.1%)，幻視、被害妄想，自罪妄想1例(3.1%)。

4 討論

本組資料顯示在苯二氮卓類藥物所致戒斷反應(yīng)中女性發(fā)生率高于男性，半衰期較短的如勞拉西泮，艾司唑侖更易產(chǎn)生戒斷，使用時(shí)間較長(zhǎng)者高達(dá)10余年。國(guó)內(nèi)楊惠云［1］報(bào)告1例，阿普唑侖0.4 mg～1.2 mg/d，單一用藥25 d治療焦慮癥，驟停3 d后出現(xiàn)戒斷綜合征。本組資料戒斷反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為2～13 d，可能與本組資料患者年紀(jì)相對(duì)較高有關(guān)，與停藥綜合征有關(guān)的因素包括服用時(shí)間長(zhǎng)短，劑量、效價(jià)和停藥速度。苯二氮卓類藥物所致戒斷綜合征臨床發(fā)病率較高，且癥狀多樣化，涉及身體多個(gè)系統(tǒng)，可能使原有精神癥狀加重或加重患者的心理負(fù)擔(dān)而影響治療，本組資料戒斷癥狀發(fā)生頻率較多的為情緒改變、失眠及植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，與苯二氮卓類藥物所致精神依賴與軀體依賴相關(guān)。有資料報(bào)告苯二氮卓類藥物所致精神依賴的發(fā)生率為47%，軀體依賴的發(fā)生率為43%，軀體依賴甚至可在2～3周內(nèi)產(chǎn)生但通常在高于治療劑量2～5倍的4個(gè)月療程中出現(xiàn)，常規(guī)劑量可在6～8個(gè)月產(chǎn)生［2］。

近年來(lái)第二代抗精神病藥物及情緒穩(wěn)定劑在臨床早期應(yīng)用過程中(如利培酮、阿立哌唑、丙戌酸鈉鋰鹽等)因其鎮(zhèn)靜作用相對(duì)較弱，在解決部分患者失眠、興奮激越狀態(tài)時(shí)顯得力不從心，臨床上選用苯二氮卓類藥物肌內(nèi)注射或口服從幫助迅速改善患者入院早期的興奮，激越及睡眠障礙，所以苯二氮卓類藥物與其他藥物合用時(shí)，應(yīng)考慮藥物相互作用對(duì)BID的依賴及戒斷的影響。關(guān)于BID藥物依賴戒斷的神經(jīng)機(jī)制說法不一，臨床盡量減少合并用藥。

對(duì)于特殊人群選用苯二氮卓類藥物更應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度警惕。如兒童青少年在考慮應(yīng)用苯二氮卓類藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，因所有苯二氮卓類藥物對(duì)記憶功能的影響均與劑量和體內(nèi)吸收程度相關(guān)。有研究證實(shí)［3］三唑侖、勞拉西泮和阿普唑侖是最可能引起遺忘的藥物，在一項(xiàng)勞拉西泮和阿普唑侖的比較研究發(fā)現(xiàn)，記憶損害的恢復(fù)一直持續(xù)到單劑量服用以后或停藥以后。老年人群中發(fā)生戒斷綜合征的比率較高，本組資料年齡相對(duì)較高，對(duì)于原有腦部疾病如腦血管疾病后抑郁，焦慮、失眠狀態(tài)及老年癡呆等患者在應(yīng)用苯二氮卓類藥物時(shí)應(yīng)充分考慮其不良反應(yīng)如需應(yīng)用可選擇鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)較輕，肌松作用較弱半衰期較短的藥物如勞拉西泮，咪噠唑侖，艾司唑侖且劑量盡可能小，使用時(shí)間盡可能短。

關(guān)于苯二氮卓類藥物所致戒斷綜合征的處理方法:①除軀體狀況等不允許必須緊急停用，否則可適量恢復(fù)使用，然后根據(jù)患者的個(gè)體情況逐漸減量至停用。②將短半衰期的換成長(zhǎng)半衰期的藥物地西泮采取2～3 d遞減總量的10%［4］。③藥物替代，抗組胺藥抗驚厥藥，有報(bào)道卡馬西平200～600 mg/d會(huì)對(duì)減藥過程有幫助。抗抑郁藥如新型抗抑郁劑米氮平，抗焦慮藥如唑吡坦，佐匹克隆等。阿普唑侖和氯硝西泮在開始停藥時(shí)2～3周內(nèi)減量不超過0.5 mg，如果按照這樣的緩慢減量方法，停藥綜合征的發(fā)作不會(huì)很明顯或可避免［3］。如阿普唑侖的停藥方法建議是不能快于每3 d減0.5 mg，也有建議在開始停藥的2～4周里可以相當(dāng)快的速度減量50%，然后用很慢的速度減剩下的50%藥量，這樣有助于以這個(gè)劑量維持幾周甚至幾個(gè)月。

在苯二氮卓類藥物被廣泛應(yīng)用于臨床時(shí)，所致戒斷綜合征等不良事件逐漸增加，臨床醫(yī)生在應(yīng)用苯二氮卓類藥物時(shí)一定要向患者及家屬介紹苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng)及應(yīng)用方法，禁止突然減量或停用，加強(qiáng)患者對(duì)用藥知識(shí)的宣傳，預(yù)防戒斷綜合征的發(fā)生。

［1］楊惠云，等.精神藥物的不良反應(yīng)及戒斷反應(yīng).臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2005，15:319-320.

［2］王曉慧.苯二氮卓類藥物的醫(yī)源性成癮.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，1995，5:36.

［3］江開達(dá).精神藥理學(xué).第1版.北京人民衛(wèi)生出版社，2007:494-495.

［4］沈漁邨.精神病學(xué).第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:929.