陳潔

脂肪乳的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

陳潔

脂肪乳劑是構(gòu)成TPN中非蛋白質(zhì)能量的來(lái)源之一。傳統(tǒng)的以大豆油為基礎(chǔ)的長(zhǎng)鏈脂肪乳，由于長(zhǎng)鏈脂肪乳存在導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、免疫抑制、誘發(fā)炎癥和損傷內(nèi)皮系統(tǒng)作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此，研究出了中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑、魚油、橄欖油、結(jié)構(gòu)脂肪乳劑、SMOF等。不同脂肪乳劑的差別主要在于甘油三酯的不同，即結(jié)合于甘油的脂肪酸的不同，而脂肪酸的不同代謝特點(diǎn)決定了各種脂肪乳劑在臨床中的不同應(yīng)用。

脂肪乳; 長(zhǎng)鏈甘油三酯; 中鏈甘油三酯; 魚油; 橄欖油; 結(jié)構(gòu)甘油三酯;SMOF

二十世紀(jì)六十年代初，瑞典Wretlind教授成功研制出以大豆油、蛋黃卵磷脂為基礎(chǔ)的脂肪乳劑，結(jié)束了數(shù)十年來(lái)以高滲葡萄糖為非蛋白質(zhì)能量的靜脈營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用，開創(chuàng)了真正意義上的腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)的新紀(jì)元［1］。研究發(fā)現(xiàn)，PN中無(wú)脂肪乳劑時(shí)，出現(xiàn)肝臟脂肪變性;而PN中應(yīng)用脂肪乳劑，既為機(jī)體提供能量，又提供必需脂肪酸(efficient fatty acid，EFA)，并抑制了PN時(shí)肝臟的脂肪變性［2］。從最早的長(zhǎng)鏈脂肪乳劑到最近的 SMOF(soybean，MCT，olive oil，fish oil)，脂肪乳劑的發(fā)展歷經(jīng)近半個(gè)世紀(jì)。隨著人類腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)的研究進(jìn)展和制藥工藝的進(jìn)步，人們逐漸認(rèn)識(shí)到傳統(tǒng)長(zhǎng)鏈脂肪乳劑的不足，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展出多種新型的脂肪乳劑。

脂肪乳劑是一種水包油性乳劑，主要由甘油三酯、磷脂組成的乳糜顆粒溶液，其中加入適量等滲劑。不同脂肪乳劑的差別主要在于甘油三酯的不同，即結(jié)合于甘油的脂肪酸的不同。根據(jù)脂肪酸碳鏈的長(zhǎng)短，由2～4個(gè)碳原子構(gòu)成的稱為短鏈甘油三酯，由6～12個(gè)碳原子構(gòu)成的稱為中鏈甘油三酯(medium－chain triglyceride，MCT)，由14～24個(gè)碳原子構(gòu)成的則為長(zhǎng)鏈甘油三酯(long－chain triglyceride，LCT)。此外，根據(jù)有無(wú)雙鍵及雙鍵數(shù)目將脂肪酸分為飽和脂肪酸(無(wú)雙鍵)、單不飽和脂肪酸(含一個(gè)雙鍵)和多不飽和脂肪酸(含兩個(gè)及兩個(gè)以上雙鍵);后者又依據(jù)第一個(gè)雙鍵所處位置分為ω－3、6、7、9脂肪酸。物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定它的特點(diǎn)與作用。同樣，脂肪酸的不同代謝特點(diǎn)決定了各種脂肪乳劑在臨床中的不同作用。

1 長(zhǎng)鏈脂肪乳劑(LCT)相關(guān)知識(shí)及臨床應(yīng)用

LCT中的甘油三酯主要來(lái)源于大豆油，部分來(lái)源于紅花油;主要脂肪酸成分為ω－6脂肪酸的亞油酸。亞油酸是花生四烯酸的前體，而花生四烯酸作為細(xì)胞膜磷脂的底物，合成一系列生物活性化合物，如前列腺素、白三烯、血栓素等。這些化合物介導(dǎo)或參與調(diào)節(jié)血小板聚集、血液凝固、平滑肌收縮、白細(xì)胞趨化、炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生及免疫功能等過(guò)程。LCT吸收速度較慢，進(jìn)入線粒體代謝需依賴肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)，氧化代謝速度較慢，且長(zhǎng)期應(yīng)用易蓄積于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，干擾T、B淋巴細(xì)胞功能，損害吞噬細(xì)胞的功能，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的免疫抑制作用［3～5］。另外，長(zhǎng)鏈脂肪乳劑具有與血漿蛋白相似的功能，可抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的NO的產(chǎn)生［6］。

在臨床中，長(zhǎng)鏈脂肪乳劑主要適宜腹部外傷患者術(shù)后，如地震、車禍等患者，以便補(bǔ)充其適當(dāng)?shù)哪芰亢捅匦柚舅?。而?duì)于肝功能障礙、血栓病、酮體性糖尿病、中毒性休克、敗血癥、高血脂癥、早產(chǎn)兒等患者應(yīng)慎用或禁用［8］。由于LCT存在導(dǎo)致免疫抑制、促進(jìn)炎癥和損傷內(nèi)皮系統(tǒng)作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能增加患者感染和敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)［3～5］。因此，人們?cè)诒ＷC必需脂肪酸供應(yīng)的基礎(chǔ)上，減少脂肪乳劑中亞油酸的比例，將大豆油與其他來(lái)源的甘油三酯合用，減輕風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床應(yīng)用效果。此外，20%LCT 250 ml輸注需要4 h，且必須單瓶輸注。危重患者1天中14:00～19:00輸注LCT，不會(huì)影響危重患者的其他治療，如抗生素、血液制品輸注等［7］。

2 中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑(LCT/MCT)相關(guān)知識(shí)及臨床應(yīng)用

臨床上常用的LCT/MCT是將長(zhǎng)鏈甘油三酯和短鏈甘油三酯物理混合而成。中鏈甘油三酯主要引入了來(lái)源于椰子油的中鏈脂肪酸，雖不能提供必需脂肪酸，但水溶性好，在血液中運(yùn)輸不需與白蛋白結(jié)合，且中鏈脂肪酸的代謝不需要肉毒堿的參與就能進(jìn)入線粒體，在血液循環(huán)中清除較LCT快且完全，水解和供能也快，不易在肝臟蓄積，減輕了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的負(fù)荷，亞油酸含量較低，前列腺素E生成較少，因而較少影響機(jī)體免疫功能［8，9］。研究表明，MCT的半衰期僅為L(zhǎng)CT的一半，因此，有利于組織快速攝取MCFA(medium－chain fatty acid)作為能源物質(zhì)，既節(jié)省蛋白質(zhì)來(lái)源的能量，改善氮平衡，同時(shí)又有利于降低血清中甘油三酯濃度，減少對(duì)血管內(nèi)皮的損傷［9］。

中/長(zhǎng)鏈脂肪乳由50%的中鏈脂肪乳和50%的長(zhǎng)鏈脂肪乳通過(guò)物理混合而成，是一種新型的脂肪乳劑。其特點(diǎn)是快速提供能量，快速?gòu)难斜磺宄约傲己玫母闻K耐受性，尤其是MCT彌補(bǔ)了LCT腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)需要肉毒堿進(jìn)入線粒體的不足。蔣朱明等［10］1993年進(jìn)行的一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良的胃腸外科患者，給予含MCT/LCT的腸外營(yíng)養(yǎng)后，其術(shù)后氮平衡明顯高于接受等氮等熱卡LCT的對(duì)照組。對(duì)前臂肌肉動(dòng)－靜脈脂肪攝取率的研究表明，LCT/MCT較之LCT更易被攝取。同時(shí)，接受LCT/MCT的患者，其血清酮體水平也顯著高于LCT對(duì)照組(兩組酮體水平均在正常范圍內(nèi))。上述結(jié)果提示，生酮作用可能是LCT/MCT促進(jìn)氮合成的機(jī)制之一。此后的一些臨床研究相繼發(fā)現(xiàn)，LCT/MCT在減少炎性介質(zhì)產(chǎn)生、維持細(xì)胞膜正常磷脂構(gòu)成等方面均優(yōu)于 LCT［11，12］。

腹部手術(shù)前輸入LCT/MCT，可改善脂類代謝和減少氧化物的刺激。鄧長(zhǎng)秀等［13］對(duì)新生兒寒冷損傷綜合征的治療，在常規(guī)及支持治療的基礎(chǔ)上加用20%LCT/MCT注射液，能縮短硬腫完全消退時(shí)間，降低病死率，同時(shí)未見明顯的不良反應(yīng)，因此，此項(xiàng)結(jié)果值得臨床推廣使用。LCT/MCT用于老年患者，其肝功能、TG、ALB等血生化指標(biāo)均相對(duì)穩(wěn)定，臨床應(yīng)用有效安全［14］。

3 魚油脂肪乳劑相關(guān)知識(shí)及臨床應(yīng)用

20世紀(jì)90年代后期，出現(xiàn)了可供靜脈輸液的魚油脂肪乳。魚油屬于ω－3多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)，其FA主要為二十碳五烯酸 EPA(C20:5ω－3)和二十二碳六烯酸DHA(C22:6ω－3)，ω－3 FA與ω－6 FA的比例大約是7.6:1。EPA和DHA在多脂的深海冷水魚類(如鮭魚、金槍魚)和海藻中含量豐富。提供魚油時(shí)，EPA與細(xì)胞膜磷脂結(jié)合，部分與花生四烯酸的競(jìng)爭(zhēng)，使參與二十烷類合成的花生四烯酸減少，這樣魚油減少了前列腺素(如PGE2)和白三烯(如LTB4)的產(chǎn)生，從而降低血小板聚集、血液凝固、平滑肌收縮和白細(xì)胞趨化、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生以及免疫功能［15］。EPA、DHA 還有抑制腫瘤的作用［16，17］。魚油的引入增加了脂肪酸的不飽和程度，維生素E的主要生物功能是抗氧化作用，是生物膜中一種脂溶性的阻斷鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的抗氧化劑，可有效地維護(hù)生物膜的穩(wěn)定性，防止生物膜因受氧，自由基或脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物出現(xiàn)損害，因此，魚油制劑通常會(huì)增加維生素E，以減輕脂質(zhì)過(guò)氧化風(fēng)險(xiǎn)［18］。

ω－3脂肪酸用于危重患者，和其他免疫營(yíng)養(yǎng)素如谷氨酰胺、精氨酸、核苷和核苷酸、膳食纖維等的應(yīng)用可以減少感染性并發(fā)癥的產(chǎn)生，并促進(jìn)傷口的愈合。敗血癥、銀屑病、囊性纖維化等患者使用魚油脂肪乳劑在減少促炎性介質(zhì)釋放和減少臟器損害方面都顯示出其相對(duì)于傳統(tǒng)脂肪乳劑的優(yōu)越性。在LCT/MCT中添加少量魚油還可加快LCT/MCT的血漿清除和組織攝?。?9］。ω－3PUFA可通過(guò)影響細(xì)胞膜脂質(zhì)組成、調(diào)控脂類代謝水平及細(xì)胞內(nèi)基因編碼等多種途徑，阻滯結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)周期、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，顯著抑制結(jié)腸癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，還可改善腫瘤惡病質(zhì)患者體質(zhì)，提高其存活率［20］。增加ω－3甘油三酯可以優(yōu)化以下疾病的治療:呼吸病、囊性纖維化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化、急性心臟病、敗血癥、急性胰腺炎和癌癥惡病質(zhì)狀態(tài)［21，22］。ω －3多不飽和脂肪酸對(duì)冠狀動(dòng)脈性心臟病有潛在的預(yù)防和治療作用［23］，ARDS患者在使用富含ω－3脂肪酸的脂肪乳后能很好耐受，血液動(dòng)力學(xué)、氣體交換參數(shù)無(wú)明顯變化［24］。研究顯示，魚油脂肪乳對(duì)急性病患者能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過(guò)程、應(yīng)激反應(yīng)，從而改善臨床結(jié)局［25］。也有報(bào)道顯示，對(duì)豆油過(guò)敏的患者患上必需脂肪酸缺乏癥后，應(yīng)用魚油脂肪乳作為腸外營(yíng)養(yǎng)提供熱能，并糾正了必需脂肪酸的缺乏［26］。

4 橄欖油脂肪乳劑(Olive Oil Emulsion)相關(guān)知識(shí)及臨床應(yīng)用

復(fù)合橄欖油脂肪乳早在上世紀(jì)90年代就已經(jīng)在歐洲應(yīng)用于臨床。我國(guó)的臨床研究顯示，復(fù)合橄欖油脂肪乳劑與大豆油脂肪乳劑在臨床應(yīng)用中同樣安全有效，但兩者對(duì)患者臨床結(jié)局的影響差異無(wú)顯著性［27］。橄欖油主要成分是油酸(C18:1ω－9)，屬于ω－9單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acid，MUFA)，此外還含有鯊烯、植物甾醇等，臨床上所用的含橄欖油脂肪乳劑是橄欖油(80%)和大豆油(20%)的混合制劑，這種制劑降低了脂肪乳劑中ω－6PUFA的含量。橄欖油富含天然維生素E，減輕了脂質(zhì)過(guò)氧化風(fēng)險(xiǎn)。歐洲的臨床研究已經(jīng)證實(shí)橄欖油脂肪乳在臨床應(yīng)用中安全有效，有較好的耐受性，長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)造成EFA的缺乏，其對(duì)免疫功能及肝功能影響較小，并且會(huì)降低脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)生的可能性［28］。

歐洲臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于短腸綜合征、頑固性腹瀉或慢性假性腸梗阻需行長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)的患兒，橄欖油脂肪乳劑可維持患兒體內(nèi)正常的EFA水平，且比大豆油脂肪乳劑更適合于預(yù)防脂質(zhì)過(guò)氧化［29］。對(duì)于抗氧化能力較弱、并且常處在氧化應(yīng)激環(huán)境的早產(chǎn)兒來(lái)說(shuō)，橄欖油脂肪乳劑是一個(gè)較好的選擇［30］?？偟膩?lái)說(shuō)，橄欖油脂肪乳臨床應(yīng)用安全，制劑穩(wěn)定，維生素E含量合適，能初步改善患者抗氧化狀態(tài)，但其相對(duì)于傳統(tǒng)大豆油脂肪乳在臨床結(jié)局上的優(yōu)異性尚有待于進(jìn)一步的證實(shí)。

5 結(jié)構(gòu)中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑(STG)相關(guān)知識(shí)及臨床應(yīng)用

臨床使用的STG是先將LCT和MCT分解為甘油、MCFA和LCFA，然后使長(zhǎng)鏈和中鏈脂肪酸隨機(jī)結(jié)合于甘油骨架。根據(jù)兩種脂肪酸在甘油骨架上的排列組合，可形成6種結(jié)構(gòu)的TG，其中4種TG分子同時(shí)含有LCFA和MCFA［31］。這種脂肪乳劑的均一性優(yōu)于物理混合的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑，6種TG分子能夠較好的混合，同時(shí)各種TG的代謝速度差異變小，有益于作為更穩(wěn)定的能量來(lái)源。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，STG水解比LCT快，但慢于物理混合的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑［31］。從代謝上說(shuō)STG水解快，氧化完全。同LCT和物理混合的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑相比，結(jié)構(gòu)中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑耐受性好，無(wú)不良反應(yīng)，不影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，不增加感染率，對(duì)肝功能影響更?。?1］。目前人類使用結(jié)構(gòu)中/長(zhǎng)鏈甘油三酯的時(shí)間相對(duì)較短，病例較少，但研究顯示由于STG水解代謝方面的優(yōu)越性，有證據(jù)表明結(jié)構(gòu)脂肪乳劑在改善氮平衡和減少對(duì)血脂的影響方面均優(yōu)于物理混合的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑［32］。同時(shí)，由于將LCFA和MCFA結(jié)合于同一甘油分子，減少了MCT的含量，有效降低了MCT的神經(jīng)毒性問(wèn)題［33］。此外，同LCT相比，STG還可增加TPN混合液的穩(wěn)定性［34］。

俞亞紅、楊繼鑫［35］通過(guò)對(duì)術(shù)前肝功能正常的患者術(shù)后分別給予結(jié)構(gòu)脂肪乳、中長(zhǎng)鏈脂肪乳進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)5 d，觀察兩種脂肪乳劑引起的不良反應(yīng)、肝功能的損害，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均有惡心、嘔吐、頭痛及發(fā)熱發(fā)生，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組發(fā)生各副反應(yīng)均明顯減少(P＜0.05)，兩組患者平均肝功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。STG的氧化速度快，且不易發(fā)生酮癥及高脂血癥。有研究表明，含脂肪乳的TPN均能促進(jìn)移植肝的肝功能恢復(fù)，在減輕移植肝功能損害方面的優(yōu)越性依次為 STG、MCT/LCT和 LCT。2001年發(fā)表的一個(gè)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究中，結(jié)構(gòu)脂肪乳與LCT/MCT比較，并無(wú)臨床結(jié)局的差異［36］。

6 SMOF相關(guān)知識(shí)及臨床應(yīng)用

最新 SMOF是由大豆油(soybean)、中鏈三酰甘油(MCT)、橄欖油(olive oil)、魚油(fish oil)及維生素E物理混合而成。這種新開發(fā)的脂肪乳依照國(guó)際健康協(xié)會(huì)(National Institutes of Health，NIH)在1999年推薦的比例配制，減少了ω－6脂肪酸的含量、增加了ω－3脂肪酸的含量，并提供大量的單不飽和脂肪酸。有專家認(rèn)為，應(yīng)用ω－3多不飽和脂肪酸可使嚴(yán)重腹腔感染患者血清炎性介質(zhì)表達(dá)減少，從而改善預(yù)后［37］。ω－3多不飽和脂肪酸是近年來(lái)研究較多且被公認(rèn)有效的免疫調(diào)理營(yíng)養(yǎng)素，臨床上已廣泛應(yīng)用于危重患者輔助治療［38］。目前認(rèn)為，這樣的配方具有最佳的調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用。Furst等在一項(xiàng)雙盲研究中發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)典的脂肪乳相比，SMOF在患者中耐受良好，具有抗炎性反應(yīng)和改善免疫功能的作用，可明顯縮短住院時(shí)間。

總之，脂肪乳劑的臨床應(yīng)用已經(jīng)比較成熟，治療效果相當(dāng)好。只要掌握使用原則，很少有嚴(yán)重的并發(fā)癥。不斷開發(fā)的新制劑必將使其發(fā)揮更加完美的作用。

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The characteristics and clinical application of Lipid emulsion

CHEN Jie.The People's hospital of Xing County，Shanxi035300China

Fat emulsion is one of the non－protein energy of the TPN.The traditional long－chain triglyceride based on soybean has potential risk on lipid peroxidation，immunosuppression，inducing inflammation，damaging endothelial system，then people develop the MCT/LCT、fish oil、olive oil、STG、SMOF and so on.The different kinds of lipid emulsions lie in the different triglycerides，that is the different fatty acids combined to the glycerol.Characteristics of the different fatty acids metabolism decide different uses of different lipid emulsions in clinical application.

Lipid emulsion;LCT;MCT;Fish oil;Olive oil;STG;SMOF

10.3969/j.issn.1674 －4985.2012.04.098

035300山西省興縣人民醫(yī)院

陳潔

2011－08－26)

(本文編輯:連勝利)