張立，崔名全，尹蓉莉，朱雙燕，陳柳欽，孔艷

口腔崩解片(orally disintegrating tablets)是近年來研發(fā)的一種固體速釋制劑[1]，已成為新藥研發(fā)的一個熱點[2]。該劑型不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解，借吞咽動力，藥物即可入胃起效[3～4]。與普通片劑相比，口腔崩解片為患者提供了一種新的藥物服用方式，從而方便特殊人群如老人、嬰幼兒、吞咽困難者或特殊情況下患者服用，同時也為普通用藥者提供全新的選擇方式。因此，它極大地提高了患者的順應(yīng)性，有利于疾病的有效治療。目前該技術(shù)也已廣泛地應(yīng)用于中藥新劑型研究領(lǐng)域，中藥口腔崩解片的研究為中藥劑型的研究開辟了一條新的道路。現(xiàn)將有關(guān)此類片劑的研究情況做一介紹。

1 口腔崩解片速釋機(jī)理

口腔崩解片服用時片劑置于舌面，遇唾液迅速崩解或溶解后，借吞咽動力，藥物即可進(jìn)入胃內(nèi)。衡量口腔崩解片質(zhì)量的一個重要方面就是對崩解劑的選擇，孔隙率和強(qiáng)溶脹性是這類崩解劑最重要的速崩機(jī)理，尤其是溶脹性，當(dāng)崩解劑含量約為7.6%時，將獲得最短的崩解時間，溶脹過程成為主要崩解機(jī)理；但當(dāng)崩解劑含量超過8%時，片劑內(nèi)部毛細(xì)管變粗，水的快速滲透反而隔離了周圍的細(xì)孔結(jié)構(gòu)區(qū)，使其中的空氣不能及時逸出，阻止水分進(jìn)入細(xì)孔區(qū)。

2 口腔崩解片的特點

2.1 服用方法簡單，患者順應(yīng)性高

口腔崩解片可不需用水直接吞服，唾液即可使其崩解或溶解，速釋片在口腔中15s內(nèi)迅速崩解，在食道中無滯留現(xiàn)象，又可放于水中崩解后送服。尤其適用于老人、小兒吞咽困難的病人及取水不便者。由于矯味技術(shù)的發(fā)展，用一定的方法改善制劑的口感，則可大大提高患者的服藥順應(yīng)性[5～6]。另外該劑型與注射劑相比， 患者更易接受。

2.2 提高藥物的生物利用度

藥物的溶解速度往往是藥物吸收的限速步驟?？谇槐澜馄捎诒澜馑俣瓤?，藥物表面積增大使得藥物的溶出速度也隨之加快，從而使片劑迅速起效,具有類似于液體制劑起效快的優(yōu)點。王中彥等[7]的研究表明口腔崩解釋藥系統(tǒng)明顯地提高了藥物的生物利用度[8～9]。

2.3 減小對食道、消化道黏膜刺激性

普通片劑崩解慢，在口服過程中食管阻塞的危險性較大?？谇槐澜馄诳谇粌?nèi)迅速崩解，使藥物到達(dá)胃腸道之前就分散成細(xì)微的顆粒，從而使藥物在食道、胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對食道、胃腸道的局部刺激，副作用也就相應(yīng)降低。

2.4 減少肝臟的首過效應(yīng)

藥物在口腔快速溶解之后，除大部分隨吞咽動作進(jìn)入胃腸道外，也有相當(dāng)部分藥物可通過口腔、舌下和舌黏膜轉(zhuǎn)運(yùn), 吸收入血, 從而避免了胃腸道的降解作用和肝臟首過作用, 因而起效快、首過效應(yīng)小。

2.5 為急癥治療等開辟了新劑型

過去急救主要采取注射方式，但需要一定的設(shè)備和專業(yè)人員，送病人去醫(yī)院還要拖延時問?，F(xiàn)在，對高血壓、嘔吐、疼痛、癲癇等癥狀發(fā)作都可以選擇迅速起效的口腔崩解片。如國外曾報道用Ketanserin口腔崩解片治療急性高血壓。而且，對野外作戰(zhàn)及野外工作不便取水者來說，口腔崩解片也十分適用。

2.6 可起局部靶向治療的作用

普通口服固體制劑(片劑、膠囊劑)到達(dá)胃底部迅速排空，難以達(dá)到胃的靶向效果。含陰離子交換樹脂的口腔崩解片，因其在口腔內(nèi)溶解，樹脂在胃內(nèi)分布均勻，10%的藥物在胃內(nèi)滯留5.5小時，可對幽門螺桿菌進(jìn)行局部治療。

2.7 耐藥性低

一些藥物如血藥濃度長期處于較平穩(wěn)狀態(tài)，則易產(chǎn)生耐藥性，制成口腔崩解片后，則可克服此問題，產(chǎn)生良好的治療效果。由于口腔崩解片的迅速崩解，使藥物在瞬間被吸收起效，所以其耐藥性降低。

2.8 發(fā)展快

隨著噴霧干燥技術(shù)、固態(tài)溶液技術(shù)和全粉末直接壓片技術(shù)的發(fā)展，以及優(yōu)良輔料的開發(fā)，口崩片借助其獨特的特點而發(fā)展迅速，目前國內(nèi)在藥審中心審評的口腔崩解片已達(dá)19個，而且許多研究單位還在大量開發(fā)此類品種[10]。

3 制備工藝

口腔崩解片的制備方法包括直接壓片法、濕法制粒法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、模制法、固態(tài)溶液技術(shù)、閃釋技術(shù)等。

3.1 直接壓片工藝

直接壓片法是制備口腔崩解片比較理想的方法，最大的優(yōu)點就是成本低，還可承載高劑量的藥物。本法適用于主藥和輔料溶解性、粉末流動性、可壓性均較好的藥物。由于可選擇的大部分輔料水溶性差，藥片崩解后，會有不溶性的粉末殘留于口腔，口感問題是限制該方法發(fā)展的主要因素。李軍等[11]以直接壓片法制備的穿心蓮內(nèi)酯口腔崩解片，崩解性能良好，溶出度符合要求。張莉等[12]以直接壓片法制備的燈盞花素口腔崩解片外觀光潔，崩解時間小于40s，溶出度大于80%，符合規(guī)定。

3.2 濕法制粒工藝

對于流動性不好的藥料，可以通過濕法制粒的壓片方法制備口腔崩解片。該法無需特殊工藝過程，適合于普通片劑生產(chǎn)線，便于推廣應(yīng)用。李晏等[13]以適宜的濕法制粒工藝條件制備的山莨菪堿口腔崩解片，片劑硬度為1.5 kg/cm2，崩解迅速，其溶出實驗結(jié)果表明，與市售片相比，口腔崩解片具有明顯的速釋效果。謝立等[14]使用適宜輔料通過濕法制粒工藝制備了北豆根口腔崩解片并建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制得的產(chǎn)品口感良好，崩解時間小于20s。

3.3 冷凍干燥工藝

冷凍干燥工藝在口腔崩解片的制備中也有應(yīng)用[15]。從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法相對于其他制劑手段獲得的固體產(chǎn)品凍干制品顯示更快的溶出[16]。董玲等[17]以凍干技術(shù)制備了燈盞花素口腔崩解片，其崩解實驗表明，產(chǎn)品的體外平均崩解時間為16.8s，體內(nèi)平均崩解時間為14.1s，崩解性能優(yōu)越。但冷凍干燥技術(shù)可選擇的模型藥物不多，不適用于大劑量的水溶性藥物。

3.4 噴霧干燥工藝

噴霧干燥法制得的口崩片內(nèi)部顆粒之間存在靜電荷的相互排斥作用，在遇唾液后會使片劑迅速崩解，片劑的強(qiáng)度也較大，本法制得的片劑崩解時間一般在20s左右。

3.5 其他方法

目前國際上采用模制法、固態(tài)溶液技術(shù)、閃流技術(shù)、預(yù)處理法等技術(shù)用于口腔崩解片的研制。但往往技術(shù)較為復(fù)雜，對儀器設(shè)備的要求較高。直接壓片法成本低，制備簡單，因此近年來采用優(yōu)質(zhì)崩解劑和普通壓片技術(shù)制備的口腔速崩片已愈來愈成為人們研究的熱點。

4 輔料選擇

制備口腔崩解片關(guān)鍵在于尋找合適的輔料，優(yōu)良的輔料可使片子可壓性強(qiáng)、壓片時流動性好、崩解快、口感良好。制備該片劑的輔料包括填充劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、崩解劑等。

4.1 填充劑

填充劑主要有麥芽糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、土豆淀粉、PEG4000等，目前應(yīng)用較多的是甘露醇、乳糖。

4.2 潤滑劑

潤滑劑包括水溶性和水不溶性兩類。水溶性潤滑劑有硬脂酰富馬酸鈉、PEG4000、PEG6000、苯甲酸鈉、醋酸鈉等，其中常用的為硬脂酰富馬酸鈉和PEG6000。水不溶性潤滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等，常用的為硬脂酸鎂。

4.3 甜味劑、矯味劑

甜味劑和矯味劑作用是改善口腔崩解片的口感，甜味劑如乙酰舒泛K、阿司帕坦、糖精、阿斯巴甜、甜菊糖苷、紐甜、erythritol等，其中乙酰舒泛K和阿司帕坦在國外較為常用，Erythfitol具有好的掩味效果。矯味劑包括天然矯味劑和人工矯味劑兩種。如檸檬香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、菠蘿香精、水蜜桃香精等。

4.4 崩解劑

在制備口腔崩解片的輔料中崩解劑顯得尤為重要，崩解劑應(yīng)具有毛細(xì)管作用和溶脹作用，以使片劑迅速崩解。目前常用的崩解劑有低取代羥丙基纖維素(Low-substituted hydroxypropyl cellulose,L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium,CCNa)、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose,MCC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone,PVPP)等。交聯(lián)羧甲基淀粉鈉( CMS- Na) 以及處理瓊脂(TAG)等[18～19]。而中藥中常用的崩解劑包括低取代羥丙基纖維素(Lowsubstituted hydroxypropyl cellulose,L-HPC)、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose,MCC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone,PVPP) 、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium,CCNa)等。

5 質(zhì)量評價

中藥口腔崩解片質(zhì)量指標(biāo)和質(zhì)量評價方法有別于普通片劑，且其質(zhì)量評價體系還未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，近年來對于口腔崩解片的質(zhì)量評價方法的研究多集中于崩解時限、口感、潤濕時間等方面。

5.1 崩解時限

中國藥典附錄片劑項下的崩解時限測定法難以模擬口腔環(huán)境，很難滿足口腔崩解片崩解時限的測定要求。很多研究者將崩解時限測定法進(jìn)行改良，將崩解介質(zhì)的體積減少為2-5mL，進(jìn)行中藥口腔崩解片的崩解時限的測定[20～21]。佟曄等[22]創(chuàng)制了一種新型崩解裝置，使用此法測定中藥口腔崩解片，與志愿者體內(nèi)崩解時限具有良好的相關(guān)性。董玲等[17]建立了一種適合凍干法制備的口腔崩解片的崩解實驗方法，并與志愿者體內(nèi)口腔崩解實驗結(jié)果對比，表明該法體內(nèi)外試驗結(jié)果相關(guān)性良好。

5.2 口感

口腔崩解片的口感也是重要的質(zhì)量評價指標(biāo)。陳嵐等[23]在丹參口腔崩解片的研制中，通過苦、微苦、甜、有無沙礫感以及對口腔粘膜有無刺激性等味覺指標(biāo)來評價產(chǎn)品的口感，并選出最優(yōu)處方。此外，還可通過健康志愿者的口感評分結(jié)果確定中藥口腔崩解片處方中適宜的矯味劑種類和比例，以獲得口感良好的產(chǎn)品。一些學(xué)者開始嘗試使用特殊設(shè)備來評價口腔崩解片的口感。Tokuyama 等使用一種電子舌（α-ASTREE）考察了口腔崩解片的苦味強(qiáng)度，此法獲得的苦味強(qiáng)度數(shù)據(jù)與志愿者的口感測試具有很好的相關(guān)性。Hashimoto 等使用味覺感應(yīng)器SA402B測試了甜味劑對于法莫替丁口腔崩解片的苦味抑制作用。

5.3 潤濕時間

口腔崩解片的潤濕是片劑崩解的重要一步，與崩解時限存在一定的相關(guān)性。Fukami 等在培養(yǎng)皿中鋪一層脫脂棉，用鋼絲篩網(wǎng)制成一圓形小筐，筐內(nèi)鋪一層濾紙，將筐放于脫脂棉上，記錄口腔崩解片表面完全潤濕的時間。陳琳等將上述方法改進(jìn)后測定5 次取平均值即為潤濕時間。Goel 等和Madqulkar等將培養(yǎng)皿中的溶液換成伊紅溶液使用此法測定潤濕時間。

6 開發(fā)前景

在中藥速效制劑研究開發(fā)上，口腔崩解片除制備工藝簡單，成本低，以及給藥的順應(yīng)性強(qiáng)之外，載藥量也比較高。對于中藥復(fù)方中的一些熱敏性有效成分或有效部位提取物可制成口腔崩解片，既能起到速釋效果，又能保證藥物的療效。國內(nèi)有人將中藥提取物、中藥有效成分或有效部位按照合適的口腔崩解片制備工藝, 制備成口腔崩解片，例如，銀杏葉口腔崩解片、刺五加腦靈口腔崩解片 、杜仲葉口腔崩解片、血塞通口腔崩解片等, 均達(dá)到設(shè)計要求,且制法簡便、成本較低。但是在中藥口腔崩解片的開發(fā)中，仍然存在一些需解決的問題。如口感問題是影響口腔崩解片的一個主要問題。隨著口腔崩解片近年來在藥劑領(lǐng)域迅速崛起和國際社會對天然藥物的需求日益增大，中藥口腔崩解片的研究開發(fā)呈現(xiàn)出廣闊的市場和應(yīng)用前景。

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