孟小鈺 侯麗輝 祁 冰 閆曉明

一、PCOS的概況

對患者來說多囊卵巢綜合征(PCOS)的治療是一個痛苦的經(jīng)歷，臨床治療通常比較復(fù)雜。同時，PCOS對于臨床醫(yī)生及研究者來說也是一個挑戰(zhàn)。PCOS是育齡女性中常見的內(nèi)分泌疾病。研究表明，在希臘、西班牙、美國PCOS的發(fā)生率保守估計約為4%～8%。因為使用不同的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，PCOS的發(fā)生率有所增加。根據(jù)鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，在以社區(qū)為基礎(chǔ)的調(diào)查中顯示PCOS的發(fā)生率已達18%(17.8%±2.8%)［2］。據(jù)記載，PCOS影響著 28%的肥胖型女性、5%的瘦型女性［2］。根據(jù)美國的資料和普遍發(fā)病率的下限估算，2006年澳大利亞在PCOS中的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)已達到4億澳元(31%用于月經(jīng)紊亂、12%用于不孕癥、40%用于與PCOS相關(guān)的糖尿病方面)，可以說是健康和經(jīng)濟上的巨大負(fù)擔(dān)。在澳大利亞肥胖型PCOS患者在生育方面的治療花費比較高，而生活方式的干預(yù)有望改善生殖能力的同時還可以減少治療上的費用。生活方式干預(yù)包括飲食調(diào)控、運動療法、行為療法。

PCOS患者會表現(xiàn)出許多不同的臨床特征，主要包括以下3個方面:(1)生殖方面:包括多毛、不孕以及懷孕問題。(2)代謝方面:包括胰島素抵抗(IR)、糖耐量減低(IGT)、2型糖尿病(T2DM)、代謝綜合征(MS)、患心血管疾病的風(fēng)險性增高［3］。(3)心理方面:包括焦慮增加、壓力增大、自卑、生活質(zhì)量下降［4］?？紤]到PCOS臨床表現(xiàn)的多樣性，PCOS可以改變患者一生的生活。PCOS的癥狀中心理和生殖方面是一種慢性發(fā)展的情況，通常從青春期開始，隨著時間的推移逐漸表現(xiàn)出不孕以及代謝方面的并發(fā)癥。然而當(dāng)PCOS同時伴隨肥胖時，在青春期也會出現(xiàn)IGT、T2DM、MS。

二、PCOS在生殖方面的特征

1.卵巢功能改變和不孕:PCOS患者中大多數(shù)存在卵巢功能的改變，其中70%～80%患者表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)和閉經(jīng)，這是由于卵巢長期的稀發(fā)排卵和無排卵造成的［5］。同時，長期的無排卵會導(dǎo)致功能失調(diào)性子宮出血，有些患者表現(xiàn)為看似有規(guī)律的月經(jīng)周期。月經(jīng)稀發(fā)的患者中80%～90%的患者將被診斷為PCOS［5］。閉經(jīng)的患者中僅有40%的患者將被診斷為PCOS，因為下丘腦功能改變常會引起閉經(jīng)［6］。月經(jīng)稀發(fā)通常發(fā)生在青春期、在這之后發(fā)生主要與體重增加有關(guān)。月經(jīng)周期紊亂常被口服避孕藥物所掩蓋，直到停止服藥，當(dāng)潛在的周期紊亂再發(fā)生才會被發(fā)現(xiàn)。月經(jīng)過多，是由于無拮抗性的雌激素作用導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生，在肥胖的人群中雌激素水平相對升高，這種情況會進一步加重。雖然研究還不充分，但廣泛認(rèn)為每年月經(jīng)周期＞4次可以保護子宮內(nèi)膜。PCOS是引起稀發(fā)排卵從而導(dǎo)致不孕的常見原因。據(jù)統(tǒng)計，不孕女性中90%～95%臨床表現(xiàn)為稀發(fā)排卵。然而PCOS患者中60%是可以懷孕的(定義為12個月之內(nèi)懷孕)［5］。在這些不孕的PCOS患者中，90%的患者體重超重。肥胖加重了不孕癥的病情，降低了不孕癥的治療效果，同時還增加了流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險［6］。

2.高雄激素血癥:PCOS患者卵巢的雄激素合成和分泌增加，從而導(dǎo)致PCOS患者臨床表現(xiàn)和(或)生化指標(biāo)上顯示出雄激素水平升高。胰島素抵抗引起高雄激素血癥，減少了性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的產(chǎn)生，從而使游離睪酮增加。同時高胰島素血癥和高雄激素血癥影響了卵泡的正常發(fā)育。高雄激素血癥的主要臨床表現(xiàn)包括:多毛、痤瘡以及男性化的早禿癥。約60%的多毛癥是由于PCOS引起的，然而會因為種族或是肥胖程度的不同而有所改變。多毛應(yīng)該使用統(tǒng)一的評分標(biāo)準(zhǔn)去評價(Ferriman-Gallwey評分法)。PCOS患者中約1/3的人有痤瘡的表現(xiàn)，但是痤瘡不是PCOS的臨床特征［7］。(雄激素性)早禿癥在PCOS患者中較少見，它主要表現(xiàn)為家族傾向性。高雄激素血癥中其他的特征包括女性男性化，特別表現(xiàn)為陰蒂肥大以及生長迅速。同時，還需要排除其他引起高雄激素血癥的疾病，如腎上腺以及卵巢上分泌雄激素的腫瘤。很多PCOS患者表現(xiàn)為生化指標(biāo)上的高雄激素血癥。在PCOS里生化高雄激素的檢測受到準(zhǔn)確性差的限制。通過對SHBG和總睪酮的測量得出的游離睪酮指數(shù)已得到廣泛應(yīng)用［7］。在 PCOS中硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)和雄烯二酮尚不是常規(guī)檢查項目。

三、PCOS的代謝特征

1.脂代謝紊亂:與體重相匹配的對照組比較，PCOS患者中脂代謝紊亂較常見，表現(xiàn)為三酰甘油升高、高密度脂蛋白降低。脂代謝紊亂的發(fā)生與體重指數(shù)(BMI)沒有明確的關(guān)系。然而，PCOS患者中肥胖與胰島素抵抗相互作用，這一現(xiàn)象與T2DM中看到情況類似。PCOS中出現(xiàn)脂代謝紊亂是多原因的。胰島素抵抗在脂代謝紊亂中起到了關(guān)鍵的作用，激活脂解作用，改變了脂蛋白酶與肝解酵素的表達。

2.胰島素抵抗和糖代謝異常:按照美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為PCOS的患者中約50%～80%存在胰島素抵抗，這些患者中大多體重超重。而按照鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷的瘦型或適中型的PCOS患者較少出現(xiàn)嚴(yán)重的胰島素抵抗。本文雖然不能全面地討論胰島素抵抗、高雄激素血癥、2型糖尿病、以及心血管疾病的發(fā)生機制，但胰島素抵抗的發(fā)生機制似乎與基因和環(huán)境因素有關(guān)。PCOS患者中胰島素代謝異常包括:胰島素分泌反應(yīng)降低、葡萄糖清除率下降、糖異生增加、胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。有趣的是，PCOS中的胰島素抵抗存在一種奇怪的現(xiàn)象:胰島素在參與糖代謝的過程中作用減弱但卻可以持續(xù)的刺激雄激素的產(chǎn)生。因此，PCOS中的胰島素抵抗會導(dǎo)致高雄激素血癥，同時對脂代謝調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)合成、雄激素產(chǎn)生有著多重且復(fù)雜的影響。胰島素抵抗的病因也很復(fù)雜，具有多因性，主要包括環(huán)境因素和基因因素。與體重相配的對照組比較，瘦型的PCOS患者不常出現(xiàn)胰島素分泌與功能的異常，而肥胖型PCOS患者會出現(xiàn)與肥胖相關(guān)的外周性胰島素抵抗，這一潛在的機制將其與瘦型PCOS中的胰島素抵抗相區(qū)別。存在胰島素抵抗的PCOS患者中只有一小部分會出現(xiàn)β細(xì)胞受損，胰島素分泌不足，最后發(fā)展為T2DM。在這種情況下，胰島素的分泌不能控制胰島素抵抗和血糖的發(fā)展。體重和年齡相配的對照組中發(fā)生IGT的概率為14%，發(fā)生T2DM的概率是0;而PCOS增加了患IGT和T2DM的風(fēng)險，概率分別是31.3%和7.5%。

年輕的PCOS患者也會出現(xiàn)糖代謝異常，還可能很快的從IGT發(fā)展為T2DM。PCOS還存在著較高的發(fā)生妊娠期糖尿病(GDM)的風(fēng)險。近期的一份Meta分析指出PCOS發(fā)生GDM的比值比(OR)是2.94。GDM的發(fā)生風(fēng)險相對獨立，同時也會因為肥胖使GDM發(fā)生的風(fēng)險性增加。國際糖尿病聯(lián)盟提出PCOS對于T2DM來說是一個重要的不可改變的風(fēng)險因素［8］。對IGT的研究逐漸清晰，IGT也是與臨床相關(guān)的一種表現(xiàn)，早期診斷和治療有助于增加遠(yuǎn)期療效?，F(xiàn)在對于IGT的診斷還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，T2DM僅基于空腹血糖，最近更多的以糖化血紅蛋白為首選檢查項目。然而無論是在正常女性或是PCOS患者中，空腹血糖受損(IFG)都不是一個有力的證據(jù)，不能預(yù)測IGT的存在。數(shù)據(jù)顯示PCOS患者一級親屬患代謝并發(fā)癥的危險性增高［9］，在PCOS患者的親屬中篩查代謝情況是必要的。

3.PCOS與心血管疾病(CDV):除了 IR、MS、IGT和T2DM，PCOS也明顯增加了患心血管疾病的風(fēng)險性［3］。同時，PCOS加重了動脈粥樣硬化早期臨床和亞臨床的癥狀，這些癥狀會因為肥胖進一步惡化。多年的深入研究顯示CVD合并糖代謝受損的患者病死率高達65%，PCOS促進了IGT和T2DM的發(fā)生，這預(yù)示著PCOS患者患CVD的風(fēng)險性增加。當(dāng)前缺乏關(guān)于PCOS中CVD危險性的長期研究，所以還不能恰當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確的表述這一危險性。一些研究者認(rèn)為PCOS會增加患CVD的風(fēng)險性，但是這些研究成果還沒有得到普遍認(rèn)可，還需要進一步的研究。近期有一個關(guān)于絕經(jīng)后女性的研究，這些女性在絕經(jīng)前期具有PCOS的特征。她們的血管造影結(jié)果顯示出冠狀動脈疾病的發(fā)生率很高，并且PCOS使心血管疾病的存活率進一步降低。

4.PCOS患者的心理特征:大多數(shù)的研究者關(guān)注PCOS的生物學(xué)以及生理學(xué)方面的特征。Eggerd提出PCOS不僅是醫(yī)療問題而且是心理社會問題。肥胖、痤瘡、多毛等體征會使PCOS患者缺乏自信，存在社交恐懼，從而改變自我認(rèn)知，影響到家庭生活及社會交往。迄今為止，有限的研究顯示PCOS患者更容易出現(xiàn)沮喪、焦慮、自卑、消極、心理性功能異常、社會孤獨感等情緒［4］。不同的情緒反映血漿的激素水平和神經(jīng)遞質(zhì)的變化不同，應(yīng)激狀態(tài)下促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素等分泌都可能增加。因此，心理因素可能與PCOS患者多毛、痤瘡的癥狀有相關(guān)性。

PCOS患者中有17%的患者被診斷為廣泛性焦慮癥［10］。一項基于德國的調(diào)查顯示 PCOS患者中18.8%表現(xiàn)為焦慮，15.4%表現(xiàn)為焦慮同時存在沮喪，5.1%表現(xiàn)為沮喪［11］。相關(guān)報道指出這可能與超重和肥胖有關(guān)。與年齡、體重和體重指數(shù)相匹配的正常女性比較，患有PCOS的女性不僅存在焦慮的特征，同時還存在一些與焦慮相關(guān)的癥狀，如睡眠減少、擔(dān)心瑣事、恐懼、疼痛等。此外不孕和長期的健康問題降低了生活質(zhì)量，同時對情緒和心理方面也有負(fù)面影響［4，12］。這些問題作為評價和認(rèn)識 PCOS的一部分都需要不斷地探索和討論。

四、討 論

在女性中PCOS是一種常見的復(fù)雜疾病，與心理、生殖和代謝方面緊密相關(guān)。治療上應(yīng)該集中于支持、教育、心理疏導(dǎo)、大力推行具有靶向治療作用的健康的生活方式。大多數(shù)的治療集中在生活方式方面，以強制性生活方式為基礎(chǔ)，多學(xué)科綜合治療的方法在治療PCOS中是最佳的選擇，并且還能預(yù)防后期并發(fā)癥的發(fā)生。減輕體重的5%，臨床癥狀會明顯改善，即使這時的體重仍在臨床規(guī)定的超重與肥胖的范圍內(nèi)。高雄激素血癥具有重要的臨床意義:監(jiān)測和治療長期代謝并發(fā)癥至關(guān)重要，包括脂代謝紊亂、IGT、T2DM和患CDV的風(fēng)險?？紤]到以上內(nèi)容，我們對高危的家庭成員也應(yīng)該給予代謝情況的篩查?？偟膩碚f，PCOS這種復(fù)雜的疾病需要進一步的研究。就目前而言，臨床醫(yī)生應(yīng)綜合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為指導(dǎo)方針以便為PCOS患者選擇最佳的治療方案。

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