姜洋

（華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院 上海 200062）

不同運(yùn)動對骨骼肌mTOR信號傳導(dǎo)通路影響的研究進(jìn)展

姜洋

（華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院 上海 200062）

運(yùn)動是一個需要大量能量的過程，而能量則是來源于骨骼肌的收縮。骨骼肌的收縮會消耗能量，這樣會改變機(jī)體的能量平衡，因此會啟動抑制這種改變的機(jī)制。大量的研究表明，mTO R（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）在其中發(fā)揮了重要的作用。運(yùn)動對mTOR的表達(dá)及信號通路產(chǎn)生顯著的影響。本文主要探討不同的運(yùn)動方式對骨骼肌mTOR信號傳導(dǎo)通路產(chǎn)生的不同的影響，主要是從分子生物學(xué)的角度闡明運(yùn)動如何引起身體形態(tài)的改變。

骨骼肌 mTOR 信號傳導(dǎo)通路 運(yùn)動方式

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶，鏈霉菌的衍生物雷帕霉素可以阻斷其活性，因此而得以命名。由2459個氨基酸分子和289 kD a的分子量組成的一種大分子蛋白質(zhì)叫mTOR。mTOR 的活性受到細(xì)胞生長因子、營養(yǎng)素以及能量敏感相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)，它是細(xì)胞內(nèi)高度保守的營養(yǎng)狀態(tài)和能量水平感受器。它在細(xì)胞的生長、增殖、分化、存活和遷移上扮演了重要的角色。mTOR是一種強(qiáng)有力的促蛋白合成的信號分子，在蛋白合成的調(diào)控中占有重要的地位[1]。mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是營養(yǎng)、化學(xué)和運(yùn)動等因素導(dǎo)致細(xì)胞分化和細(xì)胞生長的一個關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

1 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的信號傳導(dǎo)通路

1.1 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）上游信號

在哺乳動物的細(xì)胞中， ATP、氨基酸活化和各種生長因子是調(diào)控mTOR活性的上游信號。其中PI3K/ Ak t/ PKB通路是mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中一條極其重要的通路，這條通路的上游信號是多種生長因子。然而ATP和氨基酸調(diào)控mTOR活性的信號通路現(xiàn)在還不甚清楚。

mTOR還可以被IGF-1和胰島素等激活，它的機(jī)制目前研究的比較透徹。其中IGF-1與其受體IGF-1R結(jié)合形成配基受體復(fù)合物，然后受體的殘基會被磷酸化，磷酸化后的殘基具有活性，進(jìn)而再激活胰島素受體底物IRS-1，磷酸化的IRS-1會與PI3K結(jié)合，使得PI3K活化，最終使整個信號通路的下游靶蛋白Ak t（PKB）磷酸化，最終導(dǎo)致mTOR磷酸化使其具有活性。

氨基酸也對mTOR的活化具有重要，但是爭議較多，現(xiàn)在還不甚清楚[3]。在這個通路里面有一個是較為認(rèn)可的，即TSC1/2信號傳導(dǎo)通路。該路徑主要通過TSC1/2與mTOR復(fù)合物來實現(xiàn)。

1.2 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下游信號

mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)蛋白質(zhì)合成主要是通過對下游信號產(chǎn)生效應(yīng)的。4E-BP1信號傳導(dǎo)通路是較為復(fù)雜的。其中4EBP1抑制eIF4E，他們兩個是通過磷酸化來影響的。也就是說，當(dāng)4E-BP1在沒有磷酸化時，與eIF4E結(jié)合；然而當(dāng)它被mTOR磷酸化，eIF4E就和eIF4E分開。這個時候它會與eIF4G結(jié)合，并形成復(fù)合物eIF4F，這個時候啟動翻譯過程。

運(yùn)動激活mTOR的反應(yīng)和蛋白質(zhì)合成增加的一個重要標(biāo)志就是m T O R的下游信號通路中的一個極其重要的蛋白是p70s6k，p70S6K 屬于S6K家族，p70S6K的第一個基因編碼是S6K1。S6K1是在生物體內(nèi)普遍存在的一種蛋白，其中mTOR信號通路可以調(diào)節(jié)其活性。S6K1可以磷酸化eIF4B、核糖體蛋白S6（RPS6）和真核翻譯延伸2（eEF-2）[4]。

2 不同運(yùn)動對骨骼肌mTOR信號傳導(dǎo)通路的影響

2.1 耐力運(yùn)動對骨骼肌mTOR信號傳導(dǎo)通路的影響

耐力運(yùn)動對骨骼肌mTOR的影響和抗組訓(xùn)練的影響是有很大區(qū)別的。國內(nèi)很多研究普遍認(rèn)為，耐力運(yùn)動在一定程度上增加mTOR的表達(dá)。曹師承[5]等人讓大鼠進(jìn)行低強(qiáng)度的有氧耐力運(yùn)動，研究發(fā)現(xiàn)有氧耐力運(yùn)動能提高大鼠骨骼肌對胰島素的敏感性，改善胰島素受體信號途徑脂酰肌醇-3-激酶的下游底物mTOR蛋白表達(dá)及mTOR和P70S6K磷酸化水平。賀道遠(yuǎn)[6]測定了大鼠在急性耐力運(yùn)動后骨骼肌IGF-1、PKB和mTOR蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示一次急性耐力運(yùn)動后大鼠骨骼肌I G F-1、PKB、mTOR都顯著上升，提示急性耐力運(yùn)動激活mTOR信號通路。苑紅、牛燕媚[7]等人發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動明顯增加了機(jī)體組織對胰島素的敏感性，他們認(rèn)為有氧運(yùn)動可能是通過降低mTOR/S6K1信號通路的活性而促進(jìn)了骨骼肌的能量代謝，另外還發(fā)現(xiàn)6周有氧跑臺訓(xùn)練可以顯著提高小鼠骨骼肌對胰島素敏感性而改善胰島素抵抗的癥狀。趙華[8]等人研究表明，耐力運(yùn)動促進(jìn)mTOR/p70S6K通路的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肌肉蛋白合成；單純低氧暴露可通過抑制mTOR/p70S6K表達(dá)，而抑制肌肉蛋白合成，低氧耐力運(yùn)動可削弱低氧對mTOR/p70S6K表達(dá)的抑制作用。低氧運(yùn)動對mTOR及p70S6K的影響有時程變化，且有時程差異。

以上的研究都表明了，有氧耐力運(yùn)動對mTOR的表達(dá)具有積極影響。但是國外的許多研究卻有異議。Gustavo A Nader[9]的研究發(fā)現(xiàn)，有氧耐力訓(xùn)練僅僅增強(qiáng)了AMPK的活性及其mRNA表達(dá)，但是APMK活性的增加卻抑制了mTOR的活性以及其下游信號傳導(dǎo)通路，顯示出AMPK與mTOR具有相反的作用。

目前，關(guān)于耐力訓(xùn)練影響蛋白質(zhì)合成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究比較少，有些研究表明一次有氧訓(xùn)練可以急性增加肌肉蛋白合成，這可能是由于與合成代謝有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活有關(guān)。對于有氧耐力運(yùn)動對mTOR表達(dá)的影響還無法闡明清楚，存在很大的爭議。這可能是由于國內(nèi)外學(xué)者研究側(cè)重點的不同，以及研究對象和實驗方法存在較大的差異。

2.2 抗阻運(yùn)動對骨骼肌mTOR信號傳導(dǎo)通路的影響

由于mTOR的主要作用是增加肌肉蛋白的合成，因此抗組訓(xùn)練對mTOR信號傳導(dǎo)通路的影響研究的更為全面。國內(nèi)外很多學(xué)者都采用爬梯和跑臺運(yùn)動來模擬抗組訓(xùn)練，同時采用較大的實驗負(fù)荷。

曾凡星[10]等人對大鼠進(jìn)行1周跑臺運(yùn)動后發(fā)現(xiàn)，適量抗阻運(yùn)動增強(qiáng)mTOR通路的表達(dá)，且下游信號的變化幅度明顯大于上游信號。Atherton模擬抗阻練習(xí)和耐力練習(xí)，分別是使用高、低頻電刺激來刺激離體的骨骼肌來完成的。肌纖維和肌漿蛋白的合成率增強(qiáng)5.3倍和2.7倍這是高頻電刺激可以達(dá)到的，而低頻電刺激則只能使UCP3 mRNA增加11.7倍。急劇增Ak t的Ser473和TSC2磷酸化及mTOR和GSK-3等的活性是通過高頻電刺激做到。而增加AMPK T hr172磷酸化則是通過低頻電刺激。抗阻訓(xùn)練增加肌肉蛋白的合成，而mTOR在這個過程中起著重要的作用。以上研究都表明了抗阻訓(xùn)練對mTOR的積極影響。

3 結(jié)論與建議

運(yùn)動與mTOR信號傳導(dǎo)通路的關(guān)系，存在一些還未解決的問題。其中主要的是耐力運(yùn)動對mTOR信號傳導(dǎo)通路的影響，到底是增強(qiáng)還是減弱mTOR的表達(dá)還是無法確定，國內(nèi)外對此也存在很大的爭議。雖然抗組訓(xùn)練對mTOR的影響研究的較為透徹，但是訓(xùn)練對mTOR的具體通路的研究還不明確。這也由于mTOR的通路還不能完全確定。另外，mTOR信號通路受不同的運(yùn)動模式的影響，因此為了更好的了解mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，就要對不同運(yùn)動模式的時間、強(qiáng)度和類型有比較深入的了解。所以，還有待深入探索對運(yùn)動激活mTOR活性及其影響的具體通路的機(jī)制研究。

[1]賀道遠(yuǎn),曾凡星.運(yùn)動與骨骼肌mTOR信號傳導(dǎo)通路研究現(xiàn)狀[J].中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志,2006,9(25):331～337.

[2]關(guān)尚一,張少生,李秋利,等.mTOR/p70s6k通路與運(yùn)動誘導(dǎo)的肌肉蛋白質(zhì)合成[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2009,13(24):4738～4740.

[3]趙賢,李世昌,李小英.mTOR信號傳導(dǎo)通路及運(yùn)動對其影響的分子機(jī)制綜述[J].體育學(xué)刊,2008,15(6):109～112.

[4]楊風(fēng)英,劉效磊,牛燕媚,等.運(yùn)動及限食對mTOR信號通路的影響及其與衰老關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志,2011,30(5):473～476.

[5]曹師承,孫黎光,趙剛,等.有氧運(yùn)動對大鼠骨骼肌mTOR活性與蛋白表達(dá)的影響[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2008,23(1):34～36.

[6]賀道遠(yuǎn),曾凡星,葉鳴.急性跑臺運(yùn)動后大鼠骨骼肌PKB和mTOR蛋白表達(dá)的變化[J].武漢體育學(xué)院學(xué)報,2008,42(12):54～55.

[7]牛燕媚,苑紅,張寧,等.mTOR/S6K1信號通路與胰島素抵抗的關(guān)系及有氧運(yùn)動對其影響的研究[J].中國應(yīng)用生理學(xué)雜志,2010,26(4):399～403.

[8]趙華,曾凡星,張漓.4周低氧運(yùn)動對骨骼肌mTOR/p70S6K通路的時程影響[J].體育科學(xué),2010,30(1):354～356.

[9]Bodine S C,S tit T N,Gonzalez M,et al.Ak t/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrop h ya nd can prevent muscle atrop h y in vivo[J].Nat Ce llBiol,2001,3(11):1014～1019.

[10]曾凡星,朱晗,趙華,等.1周跑臺運(yùn)動對大鼠骨骼肌m TOR信號通路的影響[J].西安體育學(xué)院學(xué)報,2011,28(1):54～58.

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