陳勇 楊蘊(yùn) 王春萌 師英強(qiáng)

1. 天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，天津 300060；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

*: 現(xiàn)就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科。

滑膜肉瘤是組織學(xué)高度分化的軟組織腫瘤，占軟組織腫瘤的10%～20%［1］，好發(fā)于青年下肢關(guān)節(jié)，預(yù)后較差［2］。滑膜肉瘤有兩種組織學(xué)亞型：雙相和單相。其有特征性的基因移位(X; 18;p11; q11)，形成SYT-SSX融合基因。多項(xiàng)研究已證實(shí)與滑膜肉瘤生存相關(guān)的預(yù)后因素包括年齡、腫塊大小、組織學(xué)分級(jí)［3］、邊界和有絲分裂象、美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期［4］、組織學(xué)亞型、p53過(guò)度表達(dá)和SYT-SSX融合類型［1，5］。放化療對(duì)滑膜肉瘤預(yù)后有積極影響［6-8］，但對(duì)于ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤，其治療仍無(wú)固定模式［9］。

美國(guó)國(guó)家綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議應(yīng)用多種方法治療ⅡB、Ⅲ期腫瘤［10］，包括：①單獨(dú)手術(shù)；②手術(shù)后聯(lián)合放療，加用或不加用化療；③新輔助化療，然后手術(shù)和輔助化療；④新輔助化療，然后手術(shù)和放療；⑤新輔助化療、放療后聯(lián)合手術(shù)治療。目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)哪種治療方法效果最好，不同分期和亞型的治療效果是否不同也鮮見(jiàn)報(bào)道。最近的研究證實(shí)，腫瘤直徑≥5 cm的原發(fā)肢體滑膜肉瘤，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率超過(guò)53%，5年腫瘤相關(guān)的病死率為37%［8］。對(duì)于軟組織肉瘤化療缺乏Ⅰ級(jí)水平的證據(jù)，但有報(bào)道認(rèn)為對(duì)于高度惡性腫瘤，系統(tǒng)化療可改善疾病生存和無(wú)轉(zhuǎn)移生存［11-12］。放療對(duì)于降低軟組織肉瘤的局部復(fù)發(fā)也是一種有效的治療方法［13］，NCCN建議對(duì)于高度惡性或切緣不滿意的病變，放療是重要的治療方法。因此對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的滑膜肉瘤，我們將接受化療、放療和手術(shù)三者結(jié)合的治療為標(biāo)準(zhǔn)治療(standard treatment，ST)，其他的治療方法為非標(biāo)準(zhǔn)治療(non-standard treatment，NST)，包括：①單純手術(shù)；②術(shù)后輔助化療，不聯(lián)合放療；③術(shù)后輔助放療，不聯(lián)合化療。本研究的目的主要是觀察治療方式對(duì)于疾病特異性生存(disease specific survival，DSS)，局部無(wú)復(fù)發(fā)生存(local recurrence free survival，LRFS)和無(wú)轉(zhuǎn)移生存(distant recurrence free survival，DRFS)的影響。分析標(biāo)準(zhǔn)治療是否對(duì)ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤患者有益。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1993—2008年經(jīng)術(shù)后病理診斷確診，且符合AJCC 2010年軟組織腫瘤分期為ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤76例，其中男性36例(47%)，女性40例(53%)；中位年齡為32歲(12～73歲)。腫瘤發(fā)生在肢體52例(68%)，發(fā)生在軀干24例(32%)。鏡下切緣52例(68%)為陰性，24例(32%)為陽(yáng)性。ST組患者腫瘤直徑平均為7.8 cm(5～25 cm)，組織學(xué)亞型單相29例，雙相16例；NST組患者腫瘤直徑平均為7.5 cm(5～23 cm)，組織學(xué)亞型單相20例，雙相11例(表1)。

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)治療

所有患者均接受根治性手術(shù)治療，其中70例(92%)接受保肢手術(shù)并切除原發(fā)病變，6例(8%)接受截肢手術(shù)。術(shù)前評(píng)價(jià)腫瘤可切除者行保肢手術(shù)，不具備保肢指征者行截肢手術(shù)。切除范圍為腫瘤整塊組織連同周圍至少1 cm正常組織或相當(dāng)厚度致密筋膜組織(包括血管外膜、神經(jīng)束膜、骨膜等)，軟組織缺損較大者行皮瓣修復(fù)術(shù)。

1.2.2 化療及新輔助化療

化療依據(jù)NCCN 2011年軟組織肉瘤有關(guān)ⅡB、Ⅲ期的指南。當(dāng)腫瘤累及神經(jīng)血管束或出現(xiàn)壓迫癥狀時(shí)，給予誘導(dǎo)性治療；誘導(dǎo)治療后，再次評(píng)估病變以重新對(duì)腫瘤分期，判定誘導(dǎo)治療有效性。誘導(dǎo)治療方法包括：在劑量為20～40 Gy(平均為30 Gy)的放療后，給予靜脈MAID方案(α-巰乙基磺酸鈉、多柔比星60 mg/m2，連續(xù)2 d用藥；異環(huán)磷酰胺10 g/m2，連續(xù)5 d；達(dá)卡巴嗪250 mg/m2，連續(xù)5 d)或相同劑量強(qiáng)度AIM方案(多柔比星、異環(huán)磷酰胺，α-巰乙基磺酸鈉)，均為3～4周為1個(gè)周期，共2～4個(gè)周期。若疾病出現(xiàn)進(jìn)展，術(shù)后化療改為大劑量異環(huán)磷酰胺(15 g/m2，連續(xù)5 d)。當(dāng)患者在誘導(dǎo)治療后不具備保肢指征時(shí)進(jìn)行截肢。

表1 臨床、病理、治療各參數(shù)之間的相關(guān)性Tab.1 Correlation between clinical, pathological and treatment parameters

1.2.3 放療

腫瘤累及神經(jīng)血管束，預(yù)計(jì)無(wú)法獲得滿意切緣或切除后預(yù)計(jì)功能損毀嚴(yán)重時(shí)給予術(shù)前放療，術(shù)前放療劑量為20～40 Gy，平均為30 Gy，分割劑量為每次200 cGy，共10～20次，視患者耐受及接受程度，以及腫瘤的反應(yīng)而定。術(shù)后放療在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)完成，對(duì)于術(shù)前放療者，術(shù)后追加放療，術(shù)前未放療者常規(guī)外照射放療，總劑量為65 Gy。

1.3 隨訪

患者的隨訪時(shí)間為6～176個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為68個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)變量為診斷時(shí)患者年齡、性別、腫瘤大小、組織學(xué)亞型、組織學(xué)分級(jí)、切緣狀態(tài)、放療和化療。對(duì)于DSS、LRFS和DRFS行單變量和多變量分析。生存曲線通過(guò)Kaplan-Meier方法進(jìn)行計(jì)算，并通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。多變量分析以Cox回歸比例模型為依據(jù)，以鑒定與預(yù)后相關(guān)的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DSS

ST組患者5年和10年的DSS分別為71%和53%，而NST組分別為41%和37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多變量分析顯示，年齡<35歲、R0/R1切除、化療及ST是DDS的獨(dú)立預(yù)后因素(表2)。

2.2 LRFS

ST組患者的5年和10年的LRFS為84%和67%，而NST患者分別為63%和49%。ST組顯著高于NST組(P<0.05)。ST組出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的時(shí)間平均為19個(gè)月，NST組平均為6個(gè)月(P<0.01)。在多變量分析結(jié)果顯示，放療、R0/R1切除及ST是降低局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素(表3)。

表2 DSS的單因素和多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis for DSS

表3 LRFS的各種因素的單變量和多變量分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis for LRFS

2.3 DRFS

ST組患者5年和10年的DRFS分別為62%和35%，而NST組分別為33%和24%，ST組顯著高于NST組(P<0.01)。多變量分析顯示，患者年齡<35歲、R0/R1切除及ST是DRFS的獨(dú)立預(yù)后因素(表4)。

表4 DRFS的各種因素的單變量和多變量分析Tab.4 Univariate and multivariate analysis for DRFS

3 討 論

從20世紀(jì)90年代早期開(kāi)始，肉瘤的治療已形成包括手術(shù)、放化療和免疫治療等的綜合治療模式［13］，但是手術(shù)仍為治療軟組織肉瘤的主要方法［10］。軟組織肉瘤發(fā)病率低，其中滑膜肉瘤發(fā)病率更低，且由于存在不同分期和亞型，以及年代的不同可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)難以一致，使得在某一機(jī)構(gòu)對(duì)某一種類型肉瘤進(jìn)行治療分析很難獲得滿意的樣本量［14］。

本研究在進(jìn)行了中位68個(gè)月的隨訪后，ST組的患者DSS和DRFS比Nedea's等［12］報(bào)告的數(shù)據(jù)高。ST組患者DSS提高可能與滑膜肉瘤對(duì)化療敏感有關(guān)。對(duì)于局部復(fù)發(fā)，放療的重要性已經(jīng)闡明，ST患者全部接受輔助放療，NST組僅16例接受術(shù)后放療。多位研究者報(bào)道，組織學(xué)邊界和放療是LRFS的獨(dú)立預(yù)后因素［1，7-8，13］。我們?cè)鴮?duì)76例患者建議放療，但NST組有15例患者拒絕放療。結(jié)果顯示，5年后ST組的LRFS顯著高于NST組(84% vs 63%)。這與既往所報(bào)道的不論是對(duì)于局部控制還是提高生存率，放療在治療軟組織肉瘤中的重要性是一致的［13，15］。因此目前NCCN指南建議對(duì)肢體肉瘤行放療，包括高度惡性病變，低度惡性病變腫瘤直徑>5 cm，或陽(yáng)性切緣［10］。最近的研究還證實(shí)，滑膜肉瘤高?；颊呋熍cDSS和DRFS改善相關(guān)［17-18］。

由于本研究為回顧性分析研究，可能存在一定的偏倚。為減小偏倚，應(yīng)盡量在組間匹配明顯影響預(yù)后的因素。本研究發(fā)現(xiàn)，ST患者的臨床和病理特征，包括年齡、腫瘤大小和組織學(xué)亞型與NST患者非常相似。作為區(qū)域軟組織腫瘤治療中心，每年僅20例ⅡB、Ⅲ期滑膜肉瘤患者前來(lái)就診，對(duì)于實(shí)施一項(xiàng)臨床、組織學(xué)和治療特異性隨機(jī)試驗(yàn)是困難的。因此，需要國(guó)家或國(guó)際多中心的合作以積累足夠的病例，從而實(shí)施前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，并提供最可靠的數(shù)據(jù)證明治療的效果。

［1］ SPILLANE A J, A’HERN R, JUDSON I R, et al. Synovial sarcoma: a clinicopathologic, staging, and prognostic assessment［J］. J Clin Oncol, 2000, 18: 3794-3803.

［2］ EILBER F C, EILBER F R. Soft tissue sarcoma［M］// CAMERON J. Current Surgical Therapy. 7th Edition. St.Louis: Mosby, 2001: 1213-1218.

［3］ TROJANI M, CONTESSO G, COINDRE J M, et al. Soft tissue sarcoma of adults, study of pathological variables and definition of histopathological grading system［J］. Int J Cancer, 1984, 33: 37-42.

［4］ AJCC Cancer Staging Manual［M］. 7th Edition. New York:Springer-Verlag, 2010.

［5］ LADANYI M, ANTONESCU C R, LEUNG D H, et al. Impact of SYT-SSX fusion type on the clinical behavior of synovial sarcoma: a multi-institutional retrospective study of 243 patients［J］. Cancer Res, 2002, 62: 135-140.

［6］ FRUSTACI S, GHERLINZONI F, DEPAOLI A, et al.Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcoma of the extremity and girdles: results of the Italian randomized cooperative trial［J］. 2001, 19: 1238-1247.

［7］ TRASSARD M, LE DOUSSAL V, HACENE K, et al.Prognostic factors in localized primary synovial sarcoma: a multicenter study of 128 adult patients［J］. J Clin Oncol,2001, 19: 525-534.

［8］ LEWIS J J, ANTONESCU C R, LEUNG D H Y, et al. Synovial sarcoma: a multivariate analysis of prognostic factors in 112 patients with primary localized tumors of the extremity［J］. J Clin Oncol, 2000, 18: 2087-2094.

［9］ TROJANI M, CONTESSO G, COINDRE J M, et al. Soft tissue sarcoma of adults, study of pathological variables and definition of histopathological grading system［J］. Int J Cancer, 1984, 33: 37-42.

［10］ Soft tissue sarcoma. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology［EB/OL］. National Comprehensive Cancer Network ［2011］ http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

［11］ FERRARI A, GRONCHI A, CASANOVA M, et al. Synovial sarcoma: a retrospective analysis of 271 patients of all ages treated at a single institution［J］. Cancer, 2004, 101: 627-634.

［12］ OKCU M F, MUNSELL M, TREUNER J, et al. Synovial sarcoma of childhood and adolescence: a multicenter,multivariate analysis of outcome［J］. J Clin Oncol, 2003, 21:1602-1611.

［13］ NEDEA E A, DELANEY T F. Sarcoma and skin radiation oncology［J］. Hematol Oncol Clin North Am, 2006, 20(2):401-429.

［14］ FANG Z W, CHEN Y, SONG J G, et al. Analysis of 796 cases of soft tissue sarcomas［J］. Chin J Clin Oncol, 2006, 33: 87-90.

［15］ PISTERS P W, HARRISON L B, LEUNG D H, et al. Longterm results of a prospective randomized trial of adjuvant brachytherapy in soft tissue sarcoma［J］. J Clin Oncol,1996, 14: 859-868.

［16］ SMAC. Adjuvant chemotherapy for localized resectable softtissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data［J］. Lancet, 1997: 1647-1654.

［17］ EILBER F C, BRENNAN M F, EILBER F R, et al.Chemotherapy is associated with improved survival in adult patients with primary extremity synovial sarcoma［J］. Ann Surg, 2009, 246(1): 105-113.

［18］ CHEN Y, YANG Y, WANG, SHI Y Q. Adjuvant chemotherapy decreases and postpones distant metastasis in extremity stageⅡB/Ⅲ synovial sarcoma patients［J］. J Surg Oncol, 2012,106: 162-168.