陳盛 陳燦銘

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤血系，上海 200032

新輔助化療是指對非轉(zhuǎn)移性腫瘤在應(yīng)用局部治療前進(jìn)行的全身性的、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，目前已成為乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)中的重要組成部分。由于各種文獻(xiàn)報(bào)道中對新輔助化療的描述的角度不同，這種腫瘤治療的方式又曾分別被稱為術(shù)前化療、首次化療和誘導(dǎo)化療。在乳腺癌中，其主要目的在于：①對不適用手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者降低分期，使手術(shù)成為可能；②對部分可手術(shù)的早期乳腺癌患者提高保乳手術(shù)的可能性和成功率；③獲得早期的腫瘤生物學(xué)特性及對化療藥物的敏感性資料。

乳腺癌新輔助化療的最重要的理論依據(jù)來源于以下兩個(gè)生物學(xué)假說：①Fisher等［1］通過大量的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌腫瘤原發(fā)病灶切除24 h之后，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)和外周血循環(huán)中的生長因子濃度出現(xiàn)升高，并可持續(xù)7～10 d，這種現(xiàn)象提示腫瘤原發(fā)病灶切除后，轉(zhuǎn)移病灶中大量周期外的G0期腫瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖期，轉(zhuǎn)移腫瘤可很快出現(xiàn)快速增長。而手術(shù)前的細(xì)胞毒性藥物的化療則可有效抑制殘存腫瘤細(xì)胞的生長。②腫瘤耐藥細(xì)胞的數(shù)量隨腫瘤細(xì)胞總體數(shù)量的增多而不斷增多。這兩種假說是相互統(tǒng)一的。后者認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的增大的同時(shí)還包含有耐藥細(xì)胞數(shù)的增多，耐藥細(xì)胞數(shù)的增加不僅源于其自身固有的增殖性，還源于非耐藥細(xì)胞株的不斷突變。而Fisher等［1］的術(shù)后殘余灶加速生長的假說則支持非手術(shù)切除范圍中的殘余腫瘤細(xì)胞在原發(fā)病灶切除后加速生長，導(dǎo)致其中耐藥細(xì)胞的進(jìn)一步增多，并最終成為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因之一。因此，乳腺癌新輔助化療不僅希望達(dá)到縮小乳腺癌原發(fā)病灶，提高局部治療的療效的目的，而且還希望通過適當(dāng)?shù)男g(shù)前化療，殺滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移病灶并防止耐藥細(xì)胞株的產(chǎn)生，從而有效提高乳腺癌患者的長期生存率。

1 新輔助化療的適應(yīng)證

1.1 局部晚期乳腺癌

自上世紀(jì)70年代新輔助化療出現(xiàn)以來，其應(yīng)用于局部晚期乳腺癌的臨床價(jià)值已得到公認(rèn)。對于這類患者，新輔助化療的作用在于使不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會，以及改善晚期乳腺癌患者的預(yù)后［2］。研究顯示，新輔助化療后獲得病理完全緩解(pathological complete response，pCR)的患者無病生存期(disease free survival，DFS)及總生存期(overall survival，OS)均顯著延長［3-5］?？墒侵两駷橹?，尚無大樣本隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證明新輔助化療是否能提高未獲得病理完全緩解(non- pathological complete response，non-pCR)局部晚期乳腺癌患者的長期生存率。

對于炎性乳癌，在新輔助化療后接受手術(shù)及術(shù)后放療的患者中，5年DFS及OS分別為22%～48%、30%～70%。約30%患者可無瘤生存期可達(dá)20年以上［6］。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療對于炎性乳癌也是合理的治療選擇。

1.2 可手術(shù)早期乳腺癌

作為最初設(shè)計(jì)的目的之一，新輔助化療使一部分最初不能接受保乳治療患者的保乳需求得到了滿足。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前化療后接受了保乳手術(shù)的患者比例達(dá)到了67.8%，顯著高于未行新輔助化療患者(59.8%，P=0.002)［7-9］。值得注意的是，盡管大量患者通過新輔助化療達(dá)到了保乳手術(shù)的要求，其復(fù)發(fā)率與生存率仍比化療前即符合保乳手術(shù)指證的患者高［10］。從根本上說，這部分患者的預(yù)后仍與原分期相關(guān)，多數(shù)專家傾向于其術(shù)后的治療原則應(yīng)遵循新輔前分期狀態(tài)進(jìn)行。因此對于腫塊較大的高?；颊撸瑧?yīng)謹(jǐn)慎考慮保乳的選擇。

某些學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療的適應(yīng)證應(yīng)擴(kuò)展到所有可應(yīng)用輔助化療的早期乳腺癌患者。但目前來看，這一看法是值得商榷的。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對于主要為臨床Ⅰ期和Ⅱ期的乳腺癌患者而言，新輔助化療除了在保留乳房手術(shù)比例方面具有優(yōu)勢外，新輔助化療組和輔助化療組患者之間在總體生存率、無瘤生存率和局部復(fù)率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)［1，11-12］，其原因可能是對新輔助化療藥物敏感者也能夠在相應(yīng)的輔助化療中受益。

1.3 隱匿性乳腺癌

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療可應(yīng)用于以區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為臨床表現(xiàn)的隱匿性乳腺癌。具體臨床試驗(yàn)資料還非常有限。

2 新輔助化療的模式

2.1 方案的聯(lián)合和序貫

從新輔助化療的開始應(yīng)用至今，有各種各樣的化療方案被相繼應(yīng)用于乳腺癌的治療。為了提高新輔助化療后腫瘤的緩解效果，新輔助化療的方案多采用聯(lián)合化療的方案。在近20多年中，世界各地包括歐洲和美國的許多癌癥研究中心進(jìn)行了大量的乳腺癌新輔助化療的研究，幾乎所有的乳腺癌輔助化療方案都曾被應(yīng)用于乳腺癌的新輔助化療研究。各種聯(lián)合或單藥的乳腺癌新輔助化療方案的總體有效率可達(dá)到47%～88%。最早的新輔助化療方案主要是包含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案，如NSABP B-18試驗(yàn)中采用術(shù)前4個(gè)療程的AC方案，EORTC 10902臨床試驗(yàn)中術(shù)前采用4個(gè)療程的FEC方案等，進(jìn)入20世紀(jì)90年代后，隨著腫瘤新藥的開發(fā)應(yīng)用，紫杉類藥物、長春瑞濱、卡培他濱等藥物也相繼作為聯(lián)合化療方案藥物進(jìn)入乳腺癌新輔助化療的臨床試驗(yàn)。初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，多藥聯(lián)合或序貫的新輔助化療方案應(yīng)用相比單藥能取得更高的臨床緩解率。

目前，紫杉類藥物在乳腺癌新輔助化療中是常用的藥物。NSABP B27臨床試驗(yàn)通過隨機(jī)化分組，研究術(shù)前AC方案化療4個(gè)療程后，再行術(shù)前4個(gè)療程或術(shù)后4個(gè)療程多西他賽化療［13-14］。相比較于單純于術(shù)前行4個(gè)療程AC方案化療，是否能有效提高無瘤生存率和總體生存率。結(jié)果顯示，AC方案新輔助化療后，再加用多西他賽術(shù)前化療(而不是術(shù)后)能提高臨床緩解率、病理緩解率和腋淋巴結(jié)的陰性率，但不能提高保留乳房手術(shù)率。對于在新輔助化療方案中序貫還是密集使用紫杉類，還存在著一定的爭議。對于TAC或AC-T的新輔助化療方案目前均有報(bào)道。GEPAR-DUO臨床試驗(yàn)從1999年6月—2001年9月共入組913例可手術(shù)的乳腺癌患者(T2-3、N0-2、M0)［15］。隨機(jī)分為2組，ADOC組患者455例接受AD(多柔吡星50 mg/m2，多西他賽75 mg/m2)方案，每2周1次，4個(gè)療程。然后采用多西他賽(100 mg/m2)序貫治療，3周1次，共4個(gè)療程。AC-DOC組患者458例接受AC(多柔吡星60 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2)3周方案，共4個(gè)療程；同樣采用多西他賽(100 mg/m2)序貫治療，3周1次，共4個(gè)療程。最終結(jié)果證實(shí)，序貫化療組無論在pCR率、臨床緩解率和保乳率均高于密集治療組。

2.2 療程與給藥間隔

對于新輔助化療的最適宜的療程問題上，目前尚無一致意見。多數(shù)研究提示，4個(gè)療程以下的新輔助化療的pCR率明顯較低。然而，過多的療程不僅無法獲得更好的療效，也勢必導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)和手術(shù)時(shí)機(jī)的拖延，尤其是后者可能是多數(shù)患者難以接受的。根據(jù)國際上大多數(shù)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，通常4～6個(gè)療程的新輔助化療是比較適宜的；對于序貫的新輔助化療方案，甚至可以延長至8療程以上。從促使腫瘤達(dá)到完全緩解這一目的出發(fā)，在不導(dǎo)致嚴(yán)重化療不良反應(yīng)的前提下，對新輔助化療有效的患者延長化療療程，有可能提高這些患者的長期生存率。這其中的關(guān)鍵在于對“有效”患者的及時(shí)評估。

在給藥間隔方面，傳統(tǒng)的新輔助化療方案以3周1次為主。但越來越多的臨床試驗(yàn)傾向于支持密集治療的優(yōu)勢。AGO臨床試驗(yàn)從1998年1月—2002年5月入組668例乳腺癌患者(腫塊≥3 cm或者炎性乳癌)［16］?；颊唠S機(jī)分配到劑量密度組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，劑量密度組患者序貫兩周1次共2個(gè)療程的表柔比星(150 mg/m2)和紫杉醇(250 mg/m2)，標(biāo)準(zhǔn)治療組接受3周1次共4個(gè)療程的表柔比星(90 mg/m2)和紫杉醇(175 mg/m2)。最終劑量密度組(n=242)比標(biāo)準(zhǔn)治療組有更高的pCR率(18% vs 10%，P=0.030)，患者取得保乳機(jī)會更多(66% vs 55%，P=0.016)。非炎性乳癌患者接受劑量密度治療的DFS和OS均更長(P=0.005，P=0.013)。劑量密度治療會帶來更多的非血液學(xué)毒性、貧血、血小板減少，但中性粒細(xì)胞和感染發(fā)生率相似。

2.3 療效指導(dǎo)的新輔助化療模式

目前的乳腺癌新輔助化療模式越來越重視早期療效的評估對于化療方案的指導(dǎo)作用。其中最為經(jīng)典的是1項(xiàng)來自德國88個(gè)中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)GEPARTRIO研究［17-18］。該試驗(yàn)共入組2 090例局部進(jìn)展期乳腺癌患者。首先進(jìn)行2個(gè)周期TAC(紫杉醇、多柔比星、環(huán)磷酰胺)新輔助化療后，采用B超評價(jià)療效。以腫瘤縮小50%作為評價(jià)是否有效的標(biāo)準(zhǔn)，縮小50%以上者，繼續(xù)給予4或6個(gè)周期TAC直列。不足50%者，改用4個(gè)周期NX(諾維本、希羅達(dá))方案或繼續(xù)原方案。研究的主要目的為比較有效者與無效者的緩解率，次要目的為比較傳統(tǒng)的新輔助化療策略與療效指導(dǎo)治療方案的DFS和OS。結(jié)果顯示，早期評估有效者的最終pCR率顯著高于無效者。但在早期評估有效的患者中，比較TAC方案6個(gè)周期(常規(guī)治療組)和8個(gè)周期(療效指導(dǎo)的治療組)，盡管兩者pCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TAC×8方案的患者DFS顯著延長 (HR=0.79，P=0.026)，OS有獲益趨勢(HR=0.76，P=0.061)；同樣，對于早期評估無效的患者，比較繼續(xù)TAC(常規(guī)治療組)還是換成NX(療效指導(dǎo)的治療組)，pCR差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在NX治療組中患者DFS也顯著延長(HR=0.6，P=0.001)，OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另外，較之TAC組，NX組患者的化療不良反應(yīng)較少。該試驗(yàn)提示：①在新輔助治療中，早期評估療效可以指導(dǎo)后續(xù)的治療，患者能夠從有針對性的換藥方案中獲益；②開放性的新輔助方案制定有賴于臨床工作者在患者新輔助治療期間的密切評估和關(guān)注；③pCR并不是評價(jià)療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)，不必一味追求pCR。

3 新輔助化療的個(gè)體化

在循證醫(yī)學(xué)模式不斷鞏固的今天，個(gè)體化治療是對腫瘤?？漆t(yī)生提出的又一新的要求。新輔助化療作為個(gè)體化治療的第一步，既是其中重要的組成部分，也是后續(xù)治療的基礎(chǔ)。尤其是從化療前、化療后的乳腺癌標(biāo)本能夠獲得早期的腫瘤生物學(xué)特性及對化療藥物的敏感性資料，對于化療療效預(yù)測以及患者預(yù)后評估具有不可或缺的作用。

3.1 療效的預(yù)測

事實(shí)上，對分級較好、淋巴結(jié)陰性、ER陽性、PR陽性等低?；颊叨裕g(shù)后化療并非必要，而術(shù)前化療更應(yīng)被視為治療的過度。同時(shí)，對于化療不敏感的患者，存在著化療后腫瘤進(jìn)展，貽誤手術(shù)時(shí)機(jī)等潛在風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約10%～35%的乳腺癌患者對新輔助化療不敏感，甚至5%的患者在新輔助化療中可能出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展［19］。對于這些患者而言，新輔助化療未能增加療效，反而帶來化療不良反應(yīng)和其他局部治療的延遲。因此，如何選擇敏感患者就成為了非常值得關(guān)注的問題，而解決這一問題最直接的方法是通過對療效的預(yù)測(以pCR%的預(yù)測為主)，來判斷患者是否適合新輔助化療。

近年來，關(guān)于新輔助化療療效預(yù)測指標(biāo)的研究層出不窮。有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤大小、年齡和組織學(xué)分級對乳腺癌新輔助化療療效有預(yù)測價(jià)值，在浸潤性小葉癌與浸潤性導(dǎo)管癌的比較中，pCR率也呈現(xiàn)出了顯著的差別(3%vs 20%，P<0.009)［20］。乳腺癌分子亞型［Luminal-A、Luminal-B、HER-2(+)、TN等］是目前研究最多，結(jié)論最最充分的預(yù)測指標(biāo)。在通過免疫組化法分型的乳腺癌亞型中，激素受體陰性是腫瘤對化療敏感性最強(qiáng)的預(yù)測指標(biāo)［21-22］。另外，新輔化療前Ki-67指數(shù)高的患者獲得pCR概率明顯高于化療前Ki-67低的患者［23］。對于HER-2陽性患者，對蒽環(huán)類化療方案具有相對較高的敏感性(尤其是對于Topo IIα陽性患者)，而更為重要的是，其對于含靶向藥物的新輔助化療方案具有顯著的預(yù)測意義。目前多數(shù)研究指出，聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療方案相比傳統(tǒng)新輔助化療方案顯著提高了HER-2陽性乳腺癌患者pCR率；含多種靶向藥物的新輔助化療方案也優(yōu)于含單個(gè)靶向藥物的新輔助化療方案(表1)［24-28］。

目前尚無公認(rèn)的單一指標(biāo)可以有效預(yù)測乳腺癌新輔助化療的療效，因此聯(lián)合多種潛在的預(yù)測因子對乳腺癌新輔助化療的療效進(jìn)行預(yù)測將可能有效提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。有研究通過數(shù)學(xué)模型分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，在較大樣本的新輔助化療臨床研究中綜合分析多種乳腺癌臨床和病理指標(biāo)與新輔助化療的pCR和長期預(yù)后的關(guān)系，建立乳腺癌新輔助化療pCR療效預(yù)測的“列線圖”模型，從而可以在新輔助化療前根據(jù)患者臨床分期、雌激素受體狀態(tài)、組織學(xué)分級、年齡和新輔助化療療程等因素對pCR的可能性進(jìn)行預(yù)測［29］。研究顯示該“列線圖”模型能較準(zhǔn)確的預(yù)測乳腺癌新輔助化療后pCR的可能性，如果在提高樣本數(shù)的基礎(chǔ)上結(jié)合更多的生物學(xué)預(yù)測因子進(jìn)行類似的乳腺癌新輔助化療pCR預(yù)測的“列線圖”模型設(shè)計(jì)，將有可能更準(zhǔn)確的在治療前對乳腺癌新輔助化療的療效進(jìn)行預(yù)測。

表1 部分含靶向藥物的新輔助化療臨床研究的pCR率

3.2 預(yù)后的判斷

pCR作為新輔助化療療效以及生存的預(yù)測指標(biāo)目前已得到公認(rèn)。然而目前經(jīng)過新輔助化療達(dá)到pCR而改善生存的乳腺癌患者往往不到20%。對于多數(shù)腫瘤有殘留的患者，預(yù)后存在著很大的差別。目前還缺乏能夠理想評估non-pCR患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，從而指導(dǎo)術(shù)后個(gè)體化輔助治療的模型。在預(yù)后因素的研究中，大多數(shù)研究者著眼于手術(shù)標(biāo)本的病理學(xué)檢測。其中，殘留腫瘤淋巴結(jié)狀態(tài)是新輔助化療后乳腺癌患者預(yù)后最經(jīng)典、最重要的評估指標(biāo)。許多文獻(xiàn)報(bào)道，隨著殘留轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的增多，患者預(yù)后也逐漸變差［30-31］。Ki-67也是近年來涌現(xiàn)的較為重要的預(yù)后因子之一。在許多文獻(xiàn)的多因素分析中，新輔助化療后殘余腫瘤Ki-67是唯一獨(dú)立的影響OS、RFS的因素［32-33］。Guarneri等［23］報(bào)道，新輔助化療后殘余腫瘤的Ki-67低水平與高水平患者相比，其5年DFS%、5年OS%顯著提高(DFS：77.2% vs 50.2%，P<0.0001；OS：87.8%vs 73.1%，P=0.078)。Colleoni等［34］分析了920例蒽環(huán)類或紫杉類新輔助化療方案后non-PCR患者資料，結(jié)合淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki-67、內(nèi)分泌受體、脈管癌栓等，建立了5年DFS預(yù)測模型和評分系統(tǒng)，對于新輔助化療后non-pCR患者具有較好的預(yù)后評估價(jià)值，為類似模型的建立提供了范例［34］。

在乳腺癌治療逐漸完善的今天，新輔助化療也強(qiáng)調(diào)規(guī)范化，個(gè)體化的應(yīng)用。盡管新輔助化療已成為乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的治療之一，但就目前的狀況而言，爭議和分歧還遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于已達(dá)成的共識，仍有待于進(jìn)一步的研究和摸索。將來在乳腺癌新輔助化療方面的研究將著重于如何提高新輔助化療在乳腺癌治療中的療效，尤其是新輔助化療療效預(yù)測因子的研究和新的抗癌藥物在提高新輔助化療療效方面的進(jìn)一步研究。

［1］ FISHER B, BRYANT J, WOLMARK N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer ［J］ J Clin Oncol, 1998, 16: 2672-2685.

［2］ SCHWARTZ G F, HORTOBAGYI, G N. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast［J］. Cancer, 2004, 100: 2512-2532.

［3］ WOLMARK N, WANG J, MAMOUNAS E, et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nineyear results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18［J］. J Natl Cancer Inst Monogr, 2001: 96-102.

［4］ GUARNERI V, BROGLIO K, KAU S W, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors［J］. J Clin Oncol, 2006, 24: 1037-1044.

［5］ MERIC F, MIRZA N Q, BUZDAR A U, et al. Prognostic implications of pathological lymph node status after preoperative chemotherapy for operable T3N0M0breast cancer［J］. Ann Surg Oncol, 2000, 7: 435-440.

［6］ BRITO R A, VALERO V, BUZDAR A U, et al. Long-term results of combined-modality therapy for locally advanced breast cancer with ipsilateral supraclavicular metastases: The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience［J］. J Clin Oncol, 2001, 19: 628-633.

［7］ MAURIAC L, MACGROGAN G, AVRIL A, et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm:a unicentre randomized trial with a 124-month median followup. Institut Bergonie Bordeaux Groupe Sein (IBBGS) ［J］.Ann Oncol, 1999, 10: 47-52.

［8］ POWLES T J, HICKISH T F, MAKRIS A, et al. Randomized trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer［J］. J Clin Oncol,1995, 13: 547-552.

［9］ SMITH I E, WALSH G, JONES, A et al. High complete remission rates with primary neoadjuvant infusional chemotherapy for large early breast cancer［J］. J Clin Oncol,1995, 13: 424-429.

［10］ CHEN A M, MERIC-BERNSTAM F, HUNT K K, et al. Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy［J］. Cancer,2005, 103: 689-695.

［11］ VAN DER HAGE J A, VAN DE VELDE C J, JULIEN J P,et al. Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902［J］. J Clin Oncol,2001, 19: 4224-4237.

［12］ SCHOLL S M, FOURQUET A, ASSELAIN B, et al.Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumours considered too large for breast conserving surgery: preliminary results of a randomised trial:S6［J］. Eur J Cancer, 1994, 30: 645-652.

［13］ BEAR H D, ANDERSON S, BROWN A, et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27［J］. J Clin Oncol, 2003, 21: 4165-4174.

［14］ BEAR H D, ANDERSON S, SMITH RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27［J］. J Clin Oncol, 2006, 24: 2019-2027.

［15］ VON MINCKWITZ G, RAAB G, CAPUTO A, et al.Doxorubicin with cyclophosphamide followed by docetaxel every 21 days compared with doxorubicin and docetaxel every 14 days as preoperative treatment in operable breast cancer:the GEPARDUO study of the German Breast Group［J］. J Clin Oncol, 2005, 23: 2676-2685.

［16］ UNTCH M, MOBUS V, KUHN W et al. Intensive dosedense compared with conventionally scheduled preoperative chemotherapy for high-risk primary breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2009, 27: 2938-2945.

［17］ VON MINCKWITZ G, KUMMEL S, VOGEL P, et al.Neoadjuvant vinorelbine-capecitabine versus docetaxeldoxorubicin-cyclophosphamide in early nonresponsive breast cancer: phase Ⅲ randomized GeparTrio trial［J］. J Natl Cancer Inst, 2008, 100: 542-551.

［18］ VON MINCKWITZ G, KUMMEL S, VOGEL P et al.Intensified neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer: phase Ⅲ randomized GeparTrio study［J］. J Natl Cancer Inst, 2008, 100: 552-562.

［19］ MAMOUNAS EP. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer: is this the future? ［J］. Clin Breast Cancer,2003, 4(Suppl 1): 10-19.

［20］ WENZEL C, BARTSCH R, HUSSIAN D, et al. Invasive ductal carcinoma and invasive lobular carcinoma of breast differ in response following neoadjuvant therapy with epidoxorubicin and docetaxel + G-CSF［J］. Breast Cancer Res Treat, 2007,104: 109-114.

［21］ COLLEONI M, VIALE G, ZAHRIEH D, et al. Chemotherapy is more effective in patients with breast cancer not expressing steroid hormone receptors: a study of preoperative treatment［J］. Clin Cancer Res, 2004, 10: 6622-6628.

［22］ HENNESSY B T, HORTOBAGYI G N, ROUZIER R, et al.Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy［J］. J Clin Oncol, 2005, 23: 9304-9311.

［23］ GUARNERI V, PIACENTINI F, FICARRA G, et al. A prognostic model based on nodal status and Ki-67 predicts the risk of recurrence and death in breast cancer patients with residual disease after preoperative chemotherapy［J］. Ann Oncol, 2009, 20: 1193-1198.

［24］ GIANNI L, EIERMANN W, SEMIGLAZOV V, et al.Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone,in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer(the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort［J］. Lancet, 2010,375: 377-384.

［25］ BASELGA J, BRADBURY I, EIDTMANN H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer(NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial［J］. Lancet, 2012, 379: 633-640.

［26］ GIANNI L, PIENKOWSKI T, IM Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, openlabel, phase 2 trial［J］. Lancet Oncol, 2012, 13: 25-32.

［27］ UNTCH M, LOIBL S, BISCHOFF J, et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracyclinetaxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial［J］. Lancet Oncol, 2012, 13: 135-144.

［28］ BEAR H D, TANG G, RASTOGI P, et al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer［J］. N Engl J Med, 2012, 366: 310-320.

［29］ COLLEONI M, BAGNARDI V, ROTMENSZ N, et al. A nomogram based on the expression of Ki-67, steroid hormone receptors status and number of chemotherapy courses to predict pathological complete remission after preoperative chemotherapy for breast cancer［J］. Eur J Cancer, 2010, 46:2216-2224.

［30］ ROUZIER R, PUSZTAI L, DELALOGE S, et al. Nomograms to predict pathologic complete response and metastasis-free survival after preoperative chemotherapy for breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2005, 23: 8331-8339.

［31］ SYMMANS W F, PEINTINGER F, HATZIS C, et al.Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy［J］. J Clin Oncol,2007, 25: 4414-4422.

［32］ VINCENT-SALOMON A, ROUSSEAU A, JOUVE M, et al.Proliferation markers predictive of the pathological response and disease outcome of patients with breast carcinomas treated by anthracycline-based preoperative chemotherapy［J］. Eur J Cancer, 2004, 40: 1502-1508.

［33］ JONES R L, SALTER J, A’HERN R, et al. The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer［J］. Breast Cancer Res Treat, 2009, 116: 53-68.

［34］ COLLEONI M, BAGNARDI V, ROTMENSZ N, et al. A risk score to predict disease-free survival in patients not achieving a pathological complete remission after preoperative chemotherapy for breast cancer［J］. Ann Oncol, 2009, 20:1178-1184.