劉海玉， 王 娟， 吳秀娟， 劉亢丁

Wernicke腦病(wernicke encephalopathy，WE)是由德國神經(jīng)病理學(xué)家Wernicke早在1881年首先報(bào)道［1］，又名出血性腦灰質(zhì)炎綜合征，屬神經(jīng)內(nèi)科急癥。其典型臨床表現(xiàn)為眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、精神及意識(shí)障礙，常見于慢性酒精中毒、妊娠劇吐、長期營養(yǎng)不良、胰腺炎反復(fù)發(fā)作等人群。WE臨床早期診斷比較困難，常因癥狀不典型或隱匿而誤診和漏診致延誤治療［2］，造成神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害，影響患者的預(yù)后。臨床中因急性胰腺炎發(fā)作并遷延而導(dǎo)致WE病例發(fā)生并不常見［3］。本文報(bào)道1例妊娠期急性胰腺炎致Wernicke腦病并文獻(xiàn)回顧，以加深對(duì)WE的認(rèn)識(shí)，盡可能減少臨床工作中醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該疾病的誤診和漏診。

1 病例資料

患者，已婚女性，35歲，主因意識(shí)不清9d伴發(fā)作性抽搐兩次入院。患者孕8月余，因急性胰腺炎于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院保守治療，期間禁食水并腸外營養(yǎng)。病情略好轉(zhuǎn)后行剖宮術(shù)產(chǎn)下一健康嬰兒。術(shù)后胰腺炎病情加重，繼續(xù)藥物保守治療，期間患者持續(xù)禁食水并腸外營養(yǎng)。入院前9d患者逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙，表現(xiàn)為沉默不語，不能與家人交流，走路不穩(wěn)，進(jìn)行性加重。入院前2d患者意識(shí)狀態(tài)較前明顯加重，不能喚醒。入院前1d間斷出現(xiàn)兩次發(fā)作性抽搐，表現(xiàn)為雙目上視，四肢強(qiáng)直，伴肢體舞動(dòng)，持續(xù)約半分鐘，無舌咬傷、二便失禁，癥狀自行緩解。病程中伴頻繁嘔吐，無發(fā)熱、頭痛，無視物旋轉(zhuǎn)、雙影。既往患者膽囊炎史數(shù)年，未規(guī)律治療，余無其他特殊病史。入院查體:體溫36.9℃，血壓 110/70mmHg，意識(shí)模糊，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.0mm，直接、間接對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝等深，四肢肌張力正常，概測(cè)肌力5級(jí)，雙側(cè)病理征陰性，無項(xiàng)強(qiáng)，克氏征陰性。余顱神經(jīng)查體不配合。頭部MRI平掃:第三、四腦室旁、中腦導(dǎo)水管周圍、及雙側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)，雙側(cè)小腦半球T1WI對(duì)稱性低信號(hào)，T2WI和FLAIR像對(duì)稱性高信號(hào)(見圖1)。血尿淀粉酶均明顯增高，入院診斷Wernicke腦病、急性胰腺炎。給予足量B族維生素、神經(jīng)營養(yǎng)藥物及生命、營養(yǎng)支持治療，患者病情逐漸穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，入院治療3d意識(shí)逐漸恢復(fù)，眼肌麻痹，共濟(jì)失調(diào)，肢體無力明顯。20d時(shí)查體:血壓160/110mmHg，神清、反應(yīng)遲鈍，言語無力，雙眼球各向活動(dòng)較前明顯好轉(zhuǎn)，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.0mm，直接、間接對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝等深，概測(cè)雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)病理征未引出。入院連續(xù)監(jiān)測(cè)血尿淀粉酶恢復(fù)正常;入院10d后復(fù)查頭部MRI病灶范圍較前明顯減少(見圖2)。治療一個(gè)月，患者好轉(zhuǎn)出院。

圖1 治療前:第三、四腦室及中腦導(dǎo)水管周圍、乳頭體、四疊體、丘腦及丘腦側(cè)壁灰質(zhì)出現(xiàn)對(duì)稱性的FLAIR相為清晰的高信號(hào)病灶

圖2 治療15d后:T2及FLAIR相病灶較前明顯減少，DWI及ADC相基本消失

2 病例討論

該患懷孕期間因膽囊炎復(fù)發(fā)導(dǎo)致胰腺炎發(fā)作，治療期間因長時(shí)間禁食水，營養(yǎng)狀態(tài)較差，尤其B族維生素?cái)z入嚴(yán)重不足，導(dǎo)致體內(nèi)B族維生素長時(shí)間缺乏致神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受損而發(fā)生WE?；颊甙l(fā)病過程中，共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙進(jìn)行性加重。入院首日意識(shí)障礙尤其明顯。頭部MRI顱內(nèi)異常信號(hào)符合典型WE影像改變，表現(xiàn)為第三、四腦室旁、中腦導(dǎo)水管周圍、及雙側(cè)丘腦內(nèi)側(cè)壁灰質(zhì)出現(xiàn)對(duì)稱性的長T1、長T2異常信號(hào)。入院后，及時(shí)給予足量B族維生素及其他輔助用藥，患者入院第3天意識(shí)逐漸恢復(fù)，但共濟(jì)失調(diào)和眼肌麻痹明顯?；颊咧委熂皶r(shí)，明顯改善患者預(yù)后。這也充分印證WE治療愈早，療效愈好。復(fù)查頭部MRI顯示病變范圍較前縮小。WE患者頭部MRI變化可提示預(yù)后，該患者顯示丘腦內(nèi)側(cè)及側(cè)腦室、第三腦室、中腦導(dǎo)水管與四腦室周圍組織損害因尚未累及大腦皮質(zhì)，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害仍然是可逆的，因此治療效果明顯?；颊咴\斷明確，治療及時(shí)，預(yù)后較好，為醫(yī)務(wù)人員對(duì)WE的診療積累了臨床經(jīng)驗(yàn)。

3 文獻(xiàn)回顧

3.1 流行病學(xué) WE又名出血性腦灰質(zhì)炎綜合征，后來經(jīng)研究［4，5］發(fā)現(xiàn)是維生素B1缺乏所致。根據(jù)發(fā)病可分為酒精性中毒和非酒精性，前者多有長期大量飲酒史;后者多發(fā)生于嚴(yán)重營養(yǎng)不良、妊娠期劇吐、精神性厭食癥、長期胃腸外營養(yǎng)、長期血液透析、氟尿嘧啶化療［6］、胃部疾患致胃大部切除術(shù)后等，相對(duì)發(fā)病隱匿，且發(fā)病率有逐年增加趨勢(shì)［7］。有報(bào)道表明非酒精性中毒致WE占39%～50%。WE不同地區(qū)發(fā)病率存在明顯差異［8］，多在30 ～70 歲發(fā)?。?］，男女發(fā)病率為1.28∶1［10］。嬰兒發(fā)病大多與喂食不當(dāng)有關(guān)，2～5月齡患兒多見。臨床上，WE早期診斷較為困難，容易漏診和誤診［2，7］，研究表明可達(dá) 80%以上［9］。診斷困難或治療不及時(shí)致該疾病預(yù)后不良，死亡率達(dá)10% ～20%。

3.2 病因與病理生理 WE是由維生素B1缺乏導(dǎo)致營養(yǎng)缺乏性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。臨床表現(xiàn)為眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、精神及意識(shí)障礙，但典型三主癥并不多見，臨床發(fā)病多以出現(xiàn)一種或者兩種癥狀，甚至無典型癥狀。正常人體維生素B1儲(chǔ)備量為30mg，成人每天機(jī)體需攝入1.4mg或者0.5mg/kcal熱量［8］，兒童、孕產(chǎn)婦、重癥患者日需量增加。維生素B1主要通過十二指腸吸收。維生素B1以焦磷酸硫胺素形式參與代謝輔酶的組成，參與三磷酸循環(huán)和糖代謝過程的磷酸戊糖途徑。機(jī)體缺乏時(shí)，糖類代謝不能順利完成，腦組織能量供應(yīng)不足，臨床即發(fā)生WE。維生素B1缺乏造成局灶性神經(jīng)病理改變的機(jī)制是多方面的［7，9］，硫胺是糖代謝中間過程3個(gè)關(guān)鍵酶—轉(zhuǎn)酮醇酶(transketo-lase，TKT)、α-酮戊二酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的輔酶。TKT參與調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)的平衡、核酸合成和維持細(xì)胞膜磷脂的完整性。α-酮戊二酸脫氫酶活性降低可導(dǎo)致易損部位三磷酸腺苷產(chǎn)生減少、乳酸堆積和神經(jīng)元的興奮性毒性作用。這些改變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)、外水腫、多形性小膠質(zhì)細(xì)胞增生，為WE最早的病理改變。鏡下可見病變部位點(diǎn)片狀新鮮出血，神經(jīng)細(xì)胞減少。早期治療，數(shù)小時(shí)內(nèi)患者眼肌麻痹的癥狀即可改善。任其發(fā)展，在亞急性階段可以出現(xiàn)脫髓鞘和血管的改變，一些病例還可以出現(xiàn)出血性損害;慢性階段腦實(shí)質(zhì)尤其是丘腦等部位可出現(xiàn)神經(jīng)元的缺失。研究表明［11］維生素B1缺乏4d時(shí)，破壞的是膠質(zhì)細(xì)胞而神經(jīng)元無損害;7d時(shí)TKT的活性下降，TKT是磷酸戊糖旁路代謝的重要輔酶，其活性缺乏或降低將損害細(xì)胞內(nèi)磷酸戊糖旁路代謝反應(yīng)，誘發(fā)核糖合成及還原當(dāng)量產(chǎn)生，進(jìn)而誘發(fā)腦細(xì)胞氧化受損和DNA損傷，且更容易發(fā)生在含有增值、分裂旺盛的細(xì)胞組織部位。而腦中線兩側(cè)部位為神經(jīng)發(fā)生活躍部位，需要大量核苷酸合成。在維生素B1嚴(yán)重缺乏時(shí)，神經(jīng)發(fā)生障礙而導(dǎo)致腦中線雙側(cè)與側(cè)腦室旁區(qū)損害，同時(shí)出現(xiàn)影像學(xué)特征性改變［11～13］。WE乳頭體改變相對(duì)特異，有報(bào)道病理和影像學(xué)改變?yōu)?100%［7，11，14］，慢性期乳頭體發(fā)生萎縮［15］。通過MRS研究［16］進(jìn)一步證實(shí) WE顱內(nèi)病灶部位可出現(xiàn)異常乳酸增高峰。

3.3 輔助檢查 頭部 CT在 WE檢查無特異性，研究［8，11，13，16］發(fā)現(xiàn) Wernicke 腦病的頭部 MRI表現(xiàn)具特征性，顯示第三、四腦室及中腦導(dǎo)水管周圍、乳頭體、四疊體、丘腦及丘腦側(cè)壁灰質(zhì)出現(xiàn)對(duì)稱性的長T1、長T2異常信號(hào)，在FlAIR相表現(xiàn)為清晰的高信號(hào)病灶。小腦齒狀核、腦橋被蓋、中腦頂蓋及大腦皮層等部位也出現(xiàn)異常信號(hào)。［17］急性期WE病灶以細(xì)胞毒性水腫為主，細(xì)胞體積增大，細(xì)胞間隙變小，水分子彌散障礙，DWI表現(xiàn)為高信號(hào)，有助于 WE早期診斷。DWI在顯示神經(jīng)元有無可逆性損害和鑒別細(xì)胞水腫類型方面比常規(guī)MRI更敏感。MRI對(duì)WE具有診斷價(jià)值，DWI對(duì)WE早期診斷價(jià)值更高。有研究表明［18］MRS對(duì)WE也具有一定診斷價(jià)值。MRI診斷 WE敏感度為53%，特異度為93%，所以臨床上頭部MRI正常也不能排除 WE。［11］WE在MRI病損范圍大致與病理學(xué)病變相一致。MRI病損范圍可以提示患者預(yù)后［19］。丘腦內(nèi)側(cè)及側(cè)腦室、第三腦室、中腦導(dǎo)水管周圍腦組織異常信號(hào)廣泛伴大腦皮質(zhì)明顯受累，患者常不同程度昏迷，甚至植物狀態(tài)［2］;病變超越乳頭體提示預(yù)后較差。維生素B1檢測(cè)，對(duì)疾病診斷可提供支持，以單磷硫胺測(cè)定最敏感。通常未及時(shí)治療的患者血丙酮酸鹽含量增高，血轉(zhuǎn)酮醇酶的明顯下降。WE嚴(yán)重者可表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變，肌電圖可以出現(xiàn)異常，嚴(yán)重者可有軸索變性改變。腦電圖［8］對(duì)WE診斷也有一定價(jià)值，重癥患者可出現(xiàn)全腦彌漫性慢波改變。

3.4 臨床表現(xiàn) WE典型臨床表現(xiàn)為“眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、精神及意識(shí)障礙”三聯(lián)征［8，12］。臨床多數(shù)表現(xiàn)為三聯(lián)征中一種或者兩種，少數(shù)患者表現(xiàn)典型的三聯(lián)征。眼部癥狀多表現(xiàn)外展無力，通常雙側(cè)，可伴水平復(fù)視、眼球震顫，水平多見，視乳頭水腫、瞳孔不等大、視網(wǎng)膜出血;共濟(jì)失調(diào)以軀干和下肢為主，不能站立，行走困難。精神障礙表現(xiàn)定向力、注意力及記憶力下降、意識(shí)淡漠、幻覺、嗜睡甚至昏迷;若同時(shí)出現(xiàn)周圍神經(jīng)癥狀，即為四聯(lián)征。腦脊液檢驗(yàn)大致正常，或僅輕度蛋白升高［12，20］。有研究表明WE可伴有癇性發(fā)作。根據(jù)病變程度［17］，有研究者對(duì)WE臨床分級(jí)為:輕度、中度和重度或者終末期。輕度WE以厭食、嘔吐及眼癥為特點(diǎn)，中度以記憶受損、性格改變?yōu)樘攸c(diǎn)，重度或終末期以意識(shí)混亂、譫妄及昏迷為特點(diǎn)。

3.5 診斷及鑒別診斷 WE診斷目前尚無金標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠病史及輔助檢查診斷［8，17，21］:(1)有導(dǎo)致維生素 B1 缺乏的病因或誘因;(2)典型或不典型“三聯(lián)征”或“四聯(lián)征”;(3)輔助檢查:頭部MRI顯示第三腦室、丘腦、乳頭體、第四腦室基底部及中腦導(dǎo)水管周圍T2加權(quán)像呈對(duì)稱性高信號(hào)影，維生素B1濃度低于正常;(4)及時(shí)足量維生素B1治療后臨床癥狀明顯改善;(5)能夠排除其他原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。臨床上診斷WE需要與血管性癡呆、病毒性腦炎、胰性腦?。?2，23］、雙側(cè)丘腦梗死、大腦深靜脈血栓形成、多發(fā)性硬化、抗NMDA受體腦炎［24］等疾病進(jìn)行鑒別。不典型病變?nèi)鐚?duì)稱小腦齒狀核、前庭神經(jīng)、紅核等部位病變，常出現(xiàn)在非乙醇中毒性WE，需注意與甲硝唑誘導(dǎo)性腦病鑒別［25］。WE通常需綜合病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及必要時(shí)足量B族維生素診斷性治療進(jìn)行確診，因WE尚無診斷金標(biāo)準(zhǔn)，這也是造成極易漏診、誤診的原因所在。

3.6 治療及預(yù)后 WE為神經(jīng)內(nèi)科急癥，治療越早，療效越好。WE患者一經(jīng)明確診斷或疑似，應(yīng)立即給予患者足量B族維生素用藥。補(bǔ)充維生素B1一定要?jiǎng)┝砍渥?、及時(shí)，靜脈給藥效果最佳，其次是肌內(nèi)注射，口服效果較差。［13］診斷明確或可疑時(shí)，立即靜脈注射維生素B1 100mg，在開始治療的12h內(nèi)靜脈滴注維生素B1，安全劑量可達(dá)1克。早期治療［11，26］眼外肌麻痹、意識(shí)障礙可較快得到改善。治療同時(shí)注意神經(jīng)營養(yǎng)藥物應(yīng)用及原發(fā)病、并發(fā)癥治療。WE患者，尤其慢性乙醇中毒所致的WE患者通常伴鎂缺乏，鎂缺乏可降低硫胺素的作用，［27］故應(yīng)補(bǔ)鎂治療。治療中在足量B族維生素用藥之前，避免大劑量葡萄糖輸液和腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用［13，21］，因?yàn)榍罢呤贡崦摎涿阜磻?yīng)減慢，加劇維生素B1消耗，加重病情;后者可阻止丙酮酸氧化，使意識(shí)障礙加深，影響預(yù)后。這一點(diǎn)需要臨床醫(yī)療工作者在WE治療中尤其注意。此外光量子血氧療法對(duì)WE治療有效［28］。WE臨床療效取決于治療時(shí)間、基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥，其中最重要的是治療時(shí)間。臨床治療后轉(zhuǎn)歸及治療過程頭部MRI變化可提示預(yù)后:伴有大腦皮質(zhì)損害，預(yù)后差;而僅顯示丘腦內(nèi)側(cè)及側(cè)腦室、第三腦室、中腦導(dǎo)水管與四腦室周圍組織損害因尚未累及大腦皮質(zhì)，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害仍然是可逆的，及時(shí)足量維生素B1補(bǔ)充及綜合治療可以明顯改善預(yù)后。

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