周 燕（南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南南陽 473058）

羅紅霉素系大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但其在制劑中的溶出度不僅受輔料的影響，同時(shí)受制備工藝的影響[1]，輔料、攪拌時(shí)間、粒度、水分等任何一種因素都易導(dǎo)致其溶出度不合格，因此，溶出度不易控制的問題一直是該制劑生產(chǎn)中的一個(gè)難題。《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)羅紅霉素膠囊的溶出度控制檢查時(shí)規(guī)定：溶出介質(zhì)為醋酸鹽緩沖液（pH 5.5，取0.04mol·L－1醋酸鈉溶液，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5.5，下同），轉(zhuǎn)速為100 r·min－1，溶出45min時(shí)，取樣，照高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定溶出量，限度為75%[2]。筆者認(rèn)為該測(cè)定方法太復(fù)雜，且無法得知半成品溶出過程中的全部信息，不利于最終成品質(zhì)量的控制，會(huì)造成生產(chǎn)成本的增加。

光纖化學(xué)傳感器可實(shí)現(xiàn)分析物的連續(xù)、原位、在線分析，在儀器電腦界面圖上同時(shí)顯示6粒藥的溶出情況，并可直觀地觀察到藥粒之間溶出度的個(gè)體差異性。與前法比較，本法更有利于藥物溶出過程的全程監(jiān)測(cè)。根據(jù)河南福森藥業(yè)有限公司質(zhì)管部統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示：近幾年生產(chǎn)的94批羅紅霉素膠囊，其中有16批是半成品（即分裝后未包裝的中間產(chǎn)品，下同）經(jīng)溶出度檢查不合格再處理的，有6批是終端檢驗(yàn)后不合格而返工處理后合格的。所以，廠家近年就如何進(jìn)行半成品的溶出過程觀察和監(jiān)測(cè)進(jìn)行了大量的試驗(yàn)和總結(jié)，選定并引進(jìn)光纖藥物溶出度測(cè)定（FODT）儀，以對(duì)半成品溶出情況進(jìn)行原位測(cè)定，以便能及時(shí)反映中間產(chǎn)品的真實(shí)溶出情況，從而充分保證成品的溶出度合格，節(jié)約生產(chǎn)成本，并為制劑工藝提供參考數(shù)據(jù)。

1 儀器與試藥

FOCSDT-6型六通道FODT儀（新疆富科思生物技術(shù)發(fā)展有限公司）；FA2004N型電子分析天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；RCZ-6C3型藥物溶出儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；1100型 HPLC儀（美國(guó)Agilent公司）；UV-2450型紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）。

羅紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：130351-200102，含量：952 u·mg－1）；羅紅霉素膠囊（河南福森藥業(yè)有限公司，共94個(gè)批次，本次試驗(yàn)測(cè)試用5批次，分別為20080236、20081216、20091114、20100103、20100516，規(guī)格：每粒75mg）；溶出用水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 FODT儀吸收波長(zhǎng)與光纖探頭規(guī)格的選擇

精密稱取羅紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品8.206 5mg，加溶出介質(zhì)醋酸鹽緩沖液（pH 5.5）溶解并定容至100m L[2]，作為標(biāo)準(zhǔn)品溶液；陰性對(duì)照溶液為溶出介質(zhì)。取這2種溶液進(jìn)行紫外掃描，結(jié)果顯示羅紅霉素為末端吸收，200 nm以上波長(zhǎng)越短吸收越大，詳見圖1。

由于FODT是原位測(cè)定，為適應(yīng)各濃度點(diǎn)的測(cè)定，選擇215 nm作為測(cè)定波長(zhǎng)，光纖探頭規(guī)格選定0.5mm。

2.2 羅紅霉素FODT儀“標(biāo)準(zhǔn)品法”的建立

進(jìn)入FODT儀“標(biāo)準(zhǔn)品/標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定”模式，根據(jù)操作提示輸入標(biāo)準(zhǔn)品濃度，儀器軟件自動(dòng)計(jì)算出經(jīng)過原點(diǎn)的6個(gè)通道的直線斜率即“b”值、保存，由此建立羅紅霉素FODT“標(biāo)準(zhǔn)品法”測(cè)定模式。

圖1 紫外吸收光譜圖Fig 1 UV absorption spectrum

2.3 方法學(xué)考察

精密移取標(biāo)準(zhǔn)品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0m L至10 m L量瓶中，加溶出介質(zhì)至刻度，制備成系列濃度溶液，相當(dāng)于溶出9.84%、19.7%、29.5%、39.4%、59.04%、78.7%，用FODT儀測(cè)定，掃描系列標(biāo)準(zhǔn)溶液得到紫外光譜，并自動(dòng)給出標(biāo)準(zhǔn)曲線。儀器采集得到各通道測(cè)定各組溶液的吸收度（Y），以Y為縱坐標(biāo)，以百分溶出度（X）為橫坐標(biāo)得到回歸方程：Y＝0.08+144.6X（r＝0.999 9）。

按相關(guān)方法進(jìn)行考察，結(jié)果日內(nèi)、日間RSD分別為3.1%和2.3%（n＝6）。低、中、高濃度的平均回收率分別為98.6%、99.1%和99.3%，RSD分別為1.0%、0.9%和1.4%（n＝6）。

2.4 溶出過程的測(cè)定及實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)

參照文獻(xiàn)[2]法，探頭定位于籃頂部與液面中間并距離溶出杯壁10mm；溶出介質(zhì)為醋酸鹽緩沖液（pH 5.5），溫度為（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為100 r·min－1，測(cè)定波長(zhǎng)為215 nm。

取5個(gè)不同批次的羅紅霉素膠囊（分別標(biāo)示為A、B、C、D、E）試驗(yàn)。每次各批取6粒投籃置于溶出杯中，同時(shí)按開始鍵，過程監(jiān)測(cè)45min，屏幕顯示實(shí)時(shí)溶出曲線及數(shù)據(jù)。實(shí)時(shí)溶出曲線詳見圖2。

圖2 5批樣品實(shí)時(shí)溶出曲線Fig 2 Real-time dissolution curvesof 5 batchesof samples

通過對(duì)圖2中5批產(chǎn)品的溶出曲線進(jìn)行分析得出：所選5批產(chǎn)品溶出度均符合《中國(guó)藥典》規(guī)定，所有批次45min溶出均接近100%，但不同批次藥物的溶出過程存在很大差異：A、B、C、D、E溶出100%的時(shí)間分別約為10、30、20、32、30min；其中C藥有1?；?粒藥物溶出過程異常；D藥6粒溶出間均存在一定的差異；E與B屬相鄰批號(hào)藥品，但溶出行為相差很大。說明不同批次產(chǎn)品，由于顆粒粒度、攪拌均勻程度、水分等生產(chǎn)工藝可能不同，導(dǎo)致這些因素對(duì)藥物的溶出度有較大影響。藥物溶出過程的差異，必然會(huì)影響藥物的臨床療效，但對(duì)藥效影響的程度有多大，尚需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

2.5 與《中國(guó)藥典》方法[2]結(jié)果比較

取上述測(cè)定用的5批次的羅紅霉素膠囊，照文獻(xiàn)[2]方法，測(cè)得5批產(chǎn)品的總平均溶出率為（91.76±3.12）%；而用FODT法測(cè)得的總平均溶出率為（96.64±2.95）%，誤差更小。

3 討論

3.1 溶出度測(cè)定方法的改進(jìn)

羅紅霉素難溶于水，其固體制劑溶出度的大小，直接影響其體內(nèi)抗菌活性[3]。通過試驗(yàn)，改進(jìn)溶出度評(píng)價(jià)方法，選用FODT儀可測(cè)定分裝后未經(jīng)最后包裝的半成品的基本溶出情況，及時(shí)反映中間產(chǎn)品的真實(shí)溶出情況，是廠家加強(qiáng)中間產(chǎn)品質(zhì)量控制的有效方法。這種測(cè)定方法不但能充分保證成品的溶出度合格，節(jié)約生產(chǎn)成本，并可為制劑工藝提供參考數(shù)據(jù)。

3.2 FODT儀法的科學(xué)性和有效性尚需進(jìn)一步試驗(yàn)和驗(yàn)證

FODT儀法將以“取樣分析”為代表的經(jīng)典分析模式逐步發(fā)展為在線過程分析，可以實(shí)時(shí)、連續(xù)、動(dòng)態(tài)、定量地監(jiān)測(cè)藥物的溶出過程，直觀地反映不同批次藥品溶出過程的差異，為全面評(píng)價(jià)藥品的內(nèi)在質(zhì)量提供參考[4]，并且可減少人工取樣的誤差，減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，提高測(cè)試精密度。FODT儀在藥物分析領(lǐng)域的應(yīng)用，進(jìn)一步加快了檢測(cè)的速度，簡(jiǎn)化了操作程序，不僅對(duì)藥品的質(zhì)量控制具有現(xiàn)實(shí)的意義，而且對(duì)于改進(jìn)制劑工藝、進(jìn)一步提高藥物的生物利用度具有更為深遠(yuǎn)的影響。

但筆者認(rèn)為，即使同一品種，由于不同生產(chǎn)批次藥物的實(shí)時(shí)溶出行為均可能存在較大差異，所以，目前這種方法僅限于廠家控制中間產(chǎn)品質(zhì)量。要作為一種標(biāo)準(zhǔn)方法代替現(xiàn)版《中國(guó)藥典》的溶出度測(cè)定方法收載，并應(yīng)用于具體藥物品種的溶出度測(cè)定，尚需要進(jìn)一步研究，需要做不同品種和大量批次的溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較和分析，不能以點(diǎn)代面或以單一品種的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來決定方法的替換。但無論如何，一種測(cè)定方法如果具有一定的先進(jìn)性或某一方面具有可借鑒性，都值得繼續(xù)深入研究和探索，以改進(jìn)原檢測(cè)方法的不足和缺陷。

[1]傅紅燕.羅紅霉素膠囊的處方工藝改進(jìn)[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，17（4）：274.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：465.

[3]侯紹慶，黃占群，魏振平.國(guó)產(chǎn)羅紅霉素的分析方法及制劑學(xué)研究概況[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31（4）：184.

[4]徐 術(shù)，劉忠良，宋 茹，等.用光纖過程監(jiān)測(cè)不同廠家螺內(nèi)酯片的溶出度[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2010，10（1）：37.