鄒素蘭，蔣 艷，陳 榮（常州市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，江蘇常州 213003）

他克莫司（Tac）是一種脂溶性大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，已被廣泛應(yīng)用于預(yù)防腎移植術(shù)后的排斥反應(yīng)和治療腎移植術(shù)后其他免疫抑制藥物無法控制的排斥反應(yīng)。由于Tac治療窗較窄、個體差異大，臨床需監(jiān)測其血藥濃度。本文對我院腎移植術(shù)后不同時間患者的Tac血藥濃度監(jiān)測資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，了解術(shù)后時間、劑量、性別、年齡等因素與Tac血藥濃度的關(guān)系，為臨床使用Tac提供參考，以提高移植腎存活率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

110例腎移植患者中，24例術(shù)后直接使用Tac抗排異，86例患者因慢性移植腎腎病、難治性排斥反應(yīng)等原因由環(huán)孢素A（CsA）轉(zhuǎn)換為Tac抗排異。110例患者，共隨訪1 541例次，術(shù)后時間為18 d～15年。其中男性83例，年齡（40.5±11.1）歲，體重（65.4±11.8）kg，隨訪1 112例次，人均13.4次；女性27例，年齡（42.1±11.4）歲，體重（51.7±6.3）kg，隨訪429例次，人均15.9次。

1.2 血藥濃度檢測方法

西門子Syva藥物濃度分析儀（Viva-E），配套的Emit2000他克莫司試劑盒、標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控藥盒，均為西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司提供。采用均相酶擴大免疫分析法（EMIT）測定Tac血藥濃度。

1.3 樣品采集

患者服用Tac達(dá)穩(wěn)態(tài)后，于服藥前靜脈采血1.0m L，乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）抗凝，測Tac谷濃度（c0）。

1.4 免疫抑制用藥方案

治療方案主要是：Tac+麥考酚酸酯（MMF）+潑尼松（Pred）。Tac每日服用2次，劑量隨術(shù)后時間、血藥濃度和患者的臨床情況進(jìn)行調(diào)整。

1.5 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 15.0軟件進(jìn)行處理。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后不同時間劑量、血藥濃度結(jié)果比較

術(shù)后1個月內(nèi)，患者腎功能處于恢復(fù)階段，用藥劑量、血藥濃度較術(shù)后1～3個月內(nèi)的略低；手術(shù)1個月后，Tac用藥劑量、血藥濃度隨術(shù)后時間的延長而逐漸下降，且血藥濃度個體差異較大，詳見表1。

2.2 性別、劑量與血藥濃度的關(guān)系

同一時間段內(nèi)，男、女2組Tac劑量、血藥濃度未見明顯差異（P＞0.05）。術(shù)后3個月內(nèi)，女性患者血藥濃度稍高于男性，這可能與女性的體質(zhì)及腎功能恢復(fù)、代謝消除較慢有關(guān)，詳見表2。

表1 術(shù)后時間與血藥濃度的關(guān)系Tab 1 Relationship between transplantation time and the blood concentration of Tac

表2 性別與血藥濃度的關(guān)系Tab 2 Relationship between gender and the blood concentration of Tac

表3 年齡、劑量與血藥濃度的關(guān)系Tab 3 Relationship between age，dosage and the blood concentration of Tac

2.3 年齡、劑量與血藥濃度的關(guān)系

110例患者按年齡分為3組，A組（年齡13～45歲），隨訪1 026例次；B組（年齡45～60歲），隨訪386例次；C組（年齡＞60歲），隨訪129例次。3組患者的用藥劑量、血藥濃度隨著年齡的增長而降低。由于老年患者細(xì)胞色素P4503A（CYP3A）和P糖蛋白表達(dá)和（或）活性的變化可能影響Tac的藥動學(xué)，術(shù)后同一時間段內(nèi)，C組的用藥劑量、血藥濃度均低于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；A、B組用藥劑量、血藥濃度未見明顯差異（P＞0.05），詳見表3。

3 討論

目前，Tac血藥濃度監(jiān)測的方法有微粒子捕捉酶免疫分析法（MEIA）、酶聯(lián)免疫吸附分析法（ELISA）、液質(zhì)聯(lián)用法（LC-MS）等不同測定方法[1]。由于各方法在精密度、準(zhǔn)確度、靈敏度上的差異，同一份標(biāo)本以不同方法測定結(jié)果差異較大。

對于以“Tac+MMF+Pred”為免疫治療方案的腎移植患者，文獻(xiàn)報道[2]Tac血藥濃度c0：術(shù)后1個月內(nèi)為6～15μg·L－1，1～3個月為8～15μg·L－1，4～6個月為7～12μg·L－1，7～12個月為5～10μg·L－1，12個月以上為7～9μg·L－1。由于Tac等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑過量就會產(chǎn)生包括腎臟毒性在內(nèi)的各種不良反應(yīng)，因此影響了移植腎的長期存活。對于不同個體，統(tǒng)一的血藥濃度和劑量，并不能解決因種族、年齡、性別等差異導(dǎo)致的對免疫抑制強度的不同需求。臨床在應(yīng)用Tac時，應(yīng)加強其血藥濃度的監(jiān)測。

Tac主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能異常的患者易導(dǎo)致藥物蓄積發(fā)生中毒，因此移植后肝功能不全患者應(yīng)及時調(diào)整Tac劑量，加強血藥濃度的監(jiān)測和肝腎功能的監(jiān)測。本組有1例第2次腎移植的患者，術(shù)后15個月余，出現(xiàn)Tac相關(guān)性肝功能不全時，患者未遵醫(yī)囑調(diào)整Tac劑量，而使用五酯膠囊護(hù)肝治療，導(dǎo)致血藥濃度由5.6μg·L－1升高至9.6μg·L－1，氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素等肝功能指標(biāo)進(jìn)一步升高，經(jīng)嚴(yán)密監(jiān)測Tac血藥濃度、及時調(diào)整Tac用量及換用護(hù)肝藥治療后好轉(zhuǎn)。

長期應(yīng)用免疫抑制劑，會出現(xiàn)感染等并發(fā)癥，以及腹瀉、脫發(fā)、高血糖等藥品不良反應(yīng)，在配伍使用克拉霉素、地爾硫、黃連素等藥物時，應(yīng)關(guān)注對Tac的影響，及時監(jiān)測Tac血藥濃度，防止出現(xiàn)排異反應(yīng)或毒副作用。本組有1例術(shù)后29個月的腎移植患者因感染服用克拉霉素，導(dǎo)致Tac血藥濃度由6.9μ g·L－1升高到11.8μg·L－1，出現(xiàn)高濃度引起的毒副反應(yīng)，經(jīng)及時調(diào)整用藥劑量，使患者血藥濃度控制在了治療窗內(nèi)。

Tac在體內(nèi)抑制T淋巴細(xì)胞增殖的能力是CsA的100倍以上，有較強的抑制作用，能抑制白細(xì)胞介素10的表達(dá)，加上腎移植患者Tac治療后移植腎的P糖蛋白高表達(dá)[3]，均使患者腎功能得到改善。本組110例腎移植患者中，86例由CsA轉(zhuǎn)換為Tac后，腎功能得到了明顯的改善。但由于樣本量不夠大，對于由CsA轉(zhuǎn)換為Tac的腎移植患者及直接使用Tac的腎移植患者，Tac血藥濃度治療范圍是否有差異，還需在今后的工作中進(jìn)一步觀察研究。

對腎移植隨訪患者，進(jìn)一步提高移植腎的長期存活率、加強術(shù)后隨訪管理是關(guān)鍵[4]。我院在加強Tac血藥濃度的同時，開展尿蛋白、血清肌酐、血清胱抑素C等移植腎功能指標(biāo)的監(jiān)測，對其用藥過程中出現(xiàn)的高血糖、高血脂等藥品不良反應(yīng)及時處理，提供藥學(xué)服務(wù)并建立藥歷，提高了患者的依從性，從而有利于提高腎移植患者的生活質(zhì)量和移植腎的長期存活率。

[1]丁春雷，劉麗宏，馬 萍，等.他克莫司治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展[J].中國藥房，2008，19（20）：1 580.

[2]中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會腎移植學(xué)組.他克莫司在臨床腎移植中的應(yīng)用指南[J].中華器官移植雜志，2010，31（9）：565.

[3]Yu X，Zhang B，Xing C，etal.Differenteffectof cyclosporine and tacrolimus on renal expression of P-glycoprotein in human kidney transplantation[J].Transplant Proc，2008，40（10）：3 455.

[4]凌建煜.加強腎移植術(shù)后管理，提高人、腎長期存活率[J].中華器官移植雜志，2011，32（7）：385.