葉曉蘭，陳晶晶，張春紅，石大偉，胡盧豐，張秀華（溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院藥劑科，浙江溫州325000）

表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶是受體酪氨酸激酶中的一種，在人類多種上皮細胞源性的腫瘤組織中均存在過度表達。研究表明，抑制EGFR酪氨酸激酶活性，可抑制腫瘤生長。但是隨著用藥的不斷增多，發(fā)現(xiàn)該類藥物引起的藥品不良反應（ADR）不容忽視，如致命性的間質(zhì)性肺炎，如果沒有及時發(fā)現(xiàn)，很可能造成嚴重的后果。本文通過對常用的5種酪氨酸激酶抑制劑的用藥情況和出現(xiàn)的ADR進行匯總分析，以期對臨床的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

匯總分析2009年8月1日－2011年8月1日我院使用酪氨酸激酶抑制劑的患者的用藥情況、ADR發(fā)生情況和轉(zhuǎn)歸。

1.2 方法

對2009年8月1日－2011年8月1日期間有在我院用藥記錄的患者信息進行匯總，并對患者來院復查做好記錄并作定期隨訪。首訪時間為第1次取藥后第2天，了解患者的一般情況；之后分別在服藥后1、3、6個月對患者進行隨訪。同時交代患者出現(xiàn)任何不適癥狀應及時與調(diào)查人員進行聯(lián)系，并對其進行詳細登記。本研究以ADR為研究對象，采用描述性研究方法，分別對這些ADR涉及的患者個人情況、用藥情況、ADR發(fā)生情況等進行統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

2009年8月1 日－2011年8月1日期間，共有160例患者在我院有使用酪氨酸激酶抑制劑的記錄，其中男性90例，女性70例。在隨訪的160例患者中，最后因各種原因失訪病例45例，占28.1%，包括死亡16例，因藥物治療無效和不能耐受ADR（嚴重手足綜合癥、嚴重口腔潰瘍、嚴重腹瀉、肺間質(zhì)纖維化等）18例，因電話停機或者患者拒絕隨訪11例?；颊哂盟幥闆r見表1。

表1 患者用藥情況Tab 1 Drug use of patients

2.2 ADR表現(xiàn)

由于同一患者服用藥物后可能出現(xiàn)多個ADR，故160例服用酪氨酸激酶抑制劑的患者共出現(xiàn)ADR 319例。藥物引起的ADR以皮膚系統(tǒng)損害最為常見，占43.88%?；颊叻美野彼峒っ敢种苿┖笠鸬腁DR臨床表現(xiàn)見表2。

3 討論

酪氨酸激酶抑制劑主要用于癌癥治療，在臨床應用至今，文獻報道出現(xiàn)的ADR主要表現(xiàn)在皮膚系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)[1]這3個方面。

EGFR酪氨酸激酶抑制劑相關皮膚ADR的發(fā)生機制尚未完全明確，通常認為對濾泡以及濾泡間細胞表皮生長信號傳導通路的干擾是關鍵的原因。EGFR在表皮中起著重要作用，可刺激表皮細胞生長、抑制其分化、保護細胞抵抗紫外線相關損傷、抑制炎癥并加速創(chuàng)面愈合。目前已知EGFR在表皮的角質(zhì)化細胞、皮脂以及外分泌腺和毛囊上皮細胞中均有表達，在增生及未分化的角質(zhì)化細胞內(nèi)表達最強，這種細胞主要位于皮膚的基底層、基底上層以及外毛根鞘。藥物抑制EGFR后可影響角質(zhì)化細胞的增生、分化、遷移以及黏附，這一理論有助于解釋丘疹膿皰及干燥病的形成。在所隨訪的患者中，皮疹的發(fā)生率較高，占ADR例數(shù)的43.88%[2]。多數(shù)皮疹比較輕微，能自行好轉(zhuǎn)，但也有不少患者出現(xiàn)嚴重的膿皰樣皮疹個別出現(xiàn)嚴重的手足綜合征，但在積極護理和外用爐甘石洗劑、服用抗過敏藥物等對癥治療后均有好轉(zhuǎn)。索拉菲尼相對于其他抗腫瘤藥引起的ADR是手和腳的皮膚增厚，可以采取泡腳、軟化角質(zhì)層等方法來處理，切忌用剪刀來去除，并且要注意衛(wèi)生。如果出現(xiàn)嚴重的手足皮膚反應，可采用軟鞋墊、戴軟性保護手套等，并外用一些護膚軟膏等對癥處理。

表2 患者服用酪氨酸激酶抑制劑后引起的ADR臨床表現(xiàn)Tab 2 Clinical manifestation of patients after taking Tyrosine kinase inhibitor

在消化系統(tǒng)ADR中，以惡心、食欲減退常見，便秘、腹瀉、大便性狀改變也有出現(xiàn)。在服用厄洛替尼和吉非替尼的患者中有出現(xiàn)水樣便、脫水現(xiàn)象，需要注意補液，以免脫水，必要時停藥治療。

呼吸系統(tǒng)引起的ADR不容忽視，最嚴重的ADR為間質(zhì)性肺炎。急性間質(zhì)性肺炎（AIP）是一種病因未明、起病急驟、病情危重，以肺部彌散性浸潤并迅速發(fā)展為呼吸衰竭為特征的肺部疾病。AIP在較短時間內(nèi)出現(xiàn)呼吸功能衰竭，平均存活時間很短，大部分在1～2個月死亡。目前AIP的治療關鍵是呼吸支持，維持正常的氧合功能。AIP無特殊的藥物治療，多應用大劑量的糖皮質(zhì)激素進行治療，但劑量和療程并不明確，甲潑尼龍的劑量范圍為2～5 mg·kg－1·d－1，分次靜脈注射；也有靜脈應用環(huán)磷酰胺和長春新堿控制病情進展的報道[3，4]。所以在服藥期間，如果出現(xiàn)持續(xù)的胸悶、呼吸困難時，要及時就醫(yī)，早期診斷，早期治療。

其他不常見的ADR需要注意伊馬替尼引起的浮腫。臨床研究表明大多數(shù)服藥患者出現(xiàn)水腫，表現(xiàn)為眶周和下肢水腫[5]，本研究中有8例出現(xiàn)類似ADR。同時文獻也有報告水腫表現(xiàn)為胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的，此時通常暫時停藥，用利尿藥或給予相應支持治療。臨床用藥中應對患者出現(xiàn)的水腫加以鑒別，以免耽誤患者的病情。

總之，酪氨酸激酶抑制劑在治療癌癥患者的同時，也引起了一系列的不適。醫(yī)務工作者要嚴密觀測并認真分析患者在用藥過程中出現(xiàn)的ADR，并認真登記上報，做到資源共享，使藥物能更好地發(fā)揮療效，提高患者的生存質(zhì)量，延長患者生命，為臨床合理、有效用藥提供參考。

[1]Perez-Soler R，Chachoua AL.Determinants of tumor resp-onse and urvival with erlotinib in patients with non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2004，22（16）：32381.

[2]王 潔.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的皮疹[J].中國肺癌雜志，2009，12（6）：623.

[3]劉金榮，彭 蕓，周春菊，等.特發(fā)性間質(zhì)性肺炎7例分析[J].中華兒科雜志，2010，48（4）：297.

[4]黃忠才.特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的臨床特點和治療研究[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2009，9（10）：775.

[5]Graeven U，Kremer B，Sudhoff T，et al.PhaseⅠstudy of the humanised anti-EGFR monoclonal antibody matuzumab（EMD72000）combined with gemcitabine in advanced pancreatic cancer[J].Br J Cancer，2006，94（14）：1293.