蒙龍，陳永飛，傅菁，方蕓(1.南京大學(xué)附屬南京鼓樓醫(yī)院，南京10008；.中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京10009)

左氧氟沙星是一種廣譜抗菌藥物，對(duì)多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和非典型病原體具有良好的抗菌活性[1]。它屬于濃度依賴性抗菌藥物，這意味著其抗菌效果與AUC/MIC(濃度-時(shí)間曲線下面積/最小抑菌濃度)和Cmax/MIC(血藥濃度峰值/最小抑菌濃度)有密切的相關(guān)性，而與血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間無關(guān)[2，3]，所以可以通過增加單次給藥劑量來提高AUC/MIC和Cmax/MIC這2個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來提高其抗菌效果[4]。目前，美國、歐洲等國家和地區(qū)治療下呼吸道感染時(shí)其常用治療方案為500 mg(qd)[5]，而且750 mg(qd)的治療方案也已經(jīng)在美國批準(zhǔn)用于社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、急性細(xì)菌性鼻竇炎(ABS)、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)。但是，我國的給藥方案多為200或300 mg(bid)[6，7]。

為了弄清左氧氟沙星是否適合采用高劑量治療方案，筆者對(duì)高劑量與常規(guī)劑量左氧氟沙星治療呼吸道感染的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析。其中，把高劑量定義為每次用量大于500 mg或每次用量等于500 mg且每天使用超過1次；常規(guī)劑量定義為每次用量小于500 mg或每次用量等于500 mg且每天使用1次。

1 方法

1.1 檢索方法

在中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫中檢索中文期刊文獻(xiàn)。通過檢索關(guān)鍵詞“左氧氟沙星”和“劑量”在數(shù)據(jù)庫中尋找臨床研究。與此同時(shí)，在Medline、Sciencedirect上進(jìn)行英文文獻(xiàn)檢索，通過英文文獻(xiàn)的相關(guān)綜述和合格的臨床研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯，并查閱了藥品企業(yè)網(wǎng)站以尋找相關(guān)的研究。

1.2 文獻(xiàn)選擇

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):將使用不同劑量左氧氟沙星的患者分組，并且以評(píng)價(jià)其治療呼吸道感染的臨床有效率、細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率為主的臨床研究。

文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)重復(fù)發(fā)表或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源于同一篇文獻(xiàn)；(3)文獻(xiàn)中左氧氟沙星的劑量分類不能滿足本文對(duì)高劑量和常規(guī)劑量定義的標(biāo)準(zhǔn)；(4)治療過程中存在任何其他抗菌藥的使用。

按照以上標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于文獻(xiàn)的剔除和納入由2人各自獨(dú)立評(píng)價(jià)，若2人對(duì)文獻(xiàn)的取舍存在不同意見，則由第三者評(píng)價(jià)決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文使用Jadad評(píng)分量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，該評(píng)分涉及評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的“隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法”、“雙盲法”、“退出與失訪”的內(nèi)容。在統(tǒng)計(jì)分析方面，采納由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件。分類變量采用比值比(OR)或Peto法的OR(Peto OR)作為效應(yīng)尺度，在合并數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析前，先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn))，若P＜0.05，說明各試驗(yàn)結(jié)果間存在異質(zhì)性，應(yīng)對(duì)收錄的文獻(xiàn)進(jìn)行調(diào)整或采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則說明各試驗(yàn)結(jié)果具有同質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型。上述結(jié)果均用95%置信區(qū)間(95%CI)表示。

為了考察研究中包含的各種不確定因素對(duì)研究結(jié)果的影響，本文進(jìn)行了敏感性分析。敏感性分析策略包括:(1)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；(2)剔除Jadad量表評(píng)分≤3分的文獻(xiàn)；(3)只包含下呼吸道感染的文獻(xiàn)；(4)只納入同一劑量的左氧氟沙星的研究。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

通過檢索，獲得1000多篇文獻(xiàn)，由于大多數(shù)文獻(xiàn)不是對(duì)照試驗(yàn)或并不是不同劑量左氧氟沙星之間的療效比較而被剔除，最后納入了5項(xiàng)研究。納入研究的基本信息見表1。

由表1可知，納入的5項(xiàng)研究發(fā)表時(shí)間在2003－2010年，一共包含了1655例呼吸道感染病例。在一篇文獻(xiàn)中[8]，由于治療后隨訪記錄不完整、患者違反治療方案、不良反應(yīng)造成的停藥等原因，使部分患者中途退出研究。在Poole等的研究中[9]，由于只對(duì)細(xì)菌檢查陽性的患者作了臨床效果評(píng)價(jià)，并且也有部分患者中途退出研究。因此，這2項(xiàng)研究中參加試驗(yàn)的總例數(shù)大于參加臨床有效率評(píng)價(jià)的總例數(shù)。在尹辛大等的研究[12]中，由于只在早發(fā)性HAP單獨(dú)使用左氧氟沙星，而在晚發(fā)性HAP中除了使用左氧氟沙星外還加用了哌拉西林/他唑巴坦，所以排除了晚發(fā)性HAP的病例。苗佩宏等的研究中[10]，左氧氟沙星被分為900mg(qd)、600mg(qd)以及300mg(qd)3組，本文只取了后面2組數(shù)據(jù)，另外該文獻(xiàn)[10]所研究的下呼吸道感染包括肺炎(81例)、慢性支氣管炎急性發(fā)作(52例)、支氣管擴(kuò)張合并感染(24例)、急性支氣管炎(23例)、哮喘伴感染(15例)、術(shù)后肺部感染(8例)、晚期癌癥合并感染(7例)，總共210例病例。

表1 納入研究的基本信息Tab 1General information of included studies

病原學(xué)方面，Poole等關(guān)于急性細(xì)菌性鼻竇炎的研究[9]，在分離得到的病原體中，肺炎鏈球菌所占的比重最多，為26%(78/301)，其次分別為流感嗜血桿菌26%(78/301)、金黃色葡萄球菌12%(37/301)、卡他莫拉菌12%(36/301)，其他細(xì)菌的比重均小于10%。而在其他4篇關(guān)于下呼吸道感染的文獻(xiàn)[8，10-12]中，與其相對(duì)應(yīng)病原體的比重分別為:肺炎鏈球菌16%(79/483)、流感嗜血桿菌12%(57/483)、金黃色葡萄球菌3%(16/483)、卡他莫拉菌3%(13/483)。其他常見的致病菌還有肺炎支原體17%(83/483)、肺炎克雷伯桿菌11%(53/483)、大腸桿菌9%(43/483)，由于部分研究中排除了可能有病原菌對(duì)左氧氟沙星耐藥風(fēng)險(xiǎn)的患者，所以其病原體的構(gòu)成與國內(nèi)報(bào)道不同[13]。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床有效率比較有5項(xiàng)研究報(bào)道了臨床有效率。臨床有效率的定義在每篇文獻(xiàn)中都有提及，大部分是按照臨床癥狀、體征來判斷，另外有些通過是否要加用抗菌藥，或?qū)嶒?yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果來判斷。納入文獻(xiàn)中，采用高劑量左氧氟沙星的患者共503例，其中達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)的455例；采用常規(guī)劑量的患者488例，其中達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)的426例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間的效應(yīng)值差異無異質(zhì)性(P＝0.95)，故采用固定效應(yīng)模型，詳見圖1。Meta分析結(jié)果表明，高劑量組與常規(guī)劑量組在治療呼吸道感染的有效率方面無顯著性差異[OR＝1.38，95%CI(0.92，2.06)，P＝0.12]。

圖1 有效率的Meta分析森林圖Fig 1Forest plot of Meta-analysis of effective rates

2.2.2 細(xì)菌清除率比較有4項(xiàng)研究報(bào)道了2組的細(xì)菌清除率，高劑量組的清除率為90.60%(212/234)，常規(guī)劑量組的清除率為84.68%(188/222)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.58)，故采用固定效應(yīng)模型，詳見圖2。Meta分析結(jié)果表明，高劑量組與常規(guī)劑量組在治療呼吸道感染的細(xì)菌清除率方面無顯著性差異[OR＝1.74，95%CI(0.98，3.10)，P＝0.06]。

圖2 細(xì)菌清除率的Meta分析森林圖Fig 2Forest plot of Meta-analysis of bacteriologic eradication rates

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

有4項(xiàng)研究報(bào)道了2組的不良反應(yīng)發(fā)生率，高劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.80%(30/441)，常規(guī)劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.53%(24/434)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.90)，故采用固定效應(yīng)模型，詳見圖3。Meta分析結(jié)果表明，高劑量組與常規(guī)劑量組治療呼吸道感染的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異[OR＝1.21，95%CI(0.70，2.12)，P＝0.49]。

3 敏感性分析

圖3 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse drug reactions rate

本研究考慮了4個(gè)不確定因素，進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果見表2。

表2 敏感性分析結(jié)果Tab 2 Results of sensitivity analysis

3.1 選擇隨機(jī)效應(yīng)模型

本次研究中，對(duì)有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析均采用了固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析。

采用隨機(jī)效應(yīng)模型后，有效率的Meta分析中OR＝1.38(P＝0.12)，細(xì)菌清除率的OR＝1.73(P＝0.07)，不良反應(yīng)發(fā)生率的Peto OR＝1.22(P＝0.49)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型后與基礎(chǔ)分析的結(jié)果一致，即高劑量組與常規(guī)劑量組在治療呼吸道感染的有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率方面無顯著性差異。

3.2 剔除Jadad量表評(píng)分≤3分的文獻(xiàn)

文獻(xiàn)的質(zhì)量高低會(huì)影響Meta分析的結(jié)果。通過Jadad評(píng)分量表選出＞3分的較高質(zhì)量文獻(xiàn)[8，9]進(jìn)行Meta分析，其他條件不變。結(jié)果，有效率的OR＝1.27(P＝0.37)，細(xì)菌清除率的OR＝1.13(P＝0.83)，不良反應(yīng)發(fā)生率的Peto OR＝1.26(P＝0.52)。剔除Jadad量表評(píng)分≤3分的文獻(xiàn)后與基礎(chǔ)分析的結(jié)果一致，即高劑量組與常規(guī)劑量組在治療呼吸道感染的有效性、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率方面無顯著性差異。

3.3 只包含下呼吸道感染的文獻(xiàn)

由于感染的部位環(huán)境相差較大，急性細(xì)菌性鼻竇炎的致病菌與下呼吸道感染的致病菌構(gòu)成不同，所以剔除了Poole的文獻(xiàn)[9]。因?yàn)榧?xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率的結(jié)果同基礎(chǔ)分析，所以只對(duì)有效率進(jìn)行Meta分析，分析的其他條件不變。結(jié)果，OR＝1.38(P＝0.18)，表明高劑量組與常規(guī)劑量組在治療下呼吸道感染的有效性方面無顯著性差異。

3.4 只納入同一劑量的左氧氟沙星研究

納入的研究高劑量組左氧氟沙星使用的劑量不同，分別為750 mg(qd)3篇，600 mg(qd)1篇，500 mg(q16 h)1篇；常規(guī)劑量組分別為500 mg(qd)4篇，300 mg(qd)1篇。本研究只納入了高劑量組為750 mg(qd)，常規(guī)劑量組為500 mg(qd)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果，有效率的OR＝1.28(P＝0.33)，細(xì)菌清除率的OR＝1.16(P＝0.73)，不良反應(yīng)發(fā)生率的OR＝1.16(P＝0.66)。Meta分析結(jié)果表明，左氧氟沙星750 mg(qd)與500 mg(qd)的有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。

4 討論

本Meta分析結(jié)果表明，采用高劑量左氧氟沙星方案治療呼吸道感染的有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)劑量方案比較無顯著性差異。諸多方面的敏感性分析結(jié)果也與基礎(chǔ)分析結(jié)果相同。本次研究的不足在于納入的研究數(shù)目較少，雖然部分研究的規(guī)模較大，病例數(shù)較多，但分析涵蓋的疾病種類較少，主要包括了CAP、慢性支氣管炎急性發(fā)作、ABS，其他疾病病例數(shù)較少，還有待于繼續(xù)研究。本次分析包含了國外的文獻(xiàn)，是否能夠推廣到我國還值得思考。在張菁等[13]的研究中，將左氧氟沙星在12名我國健康志愿者的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)與823株臨床分離菌的MIC相結(jié)合，認(rèn)為提高目前我國常用的左氧氟沙星劑量可增加其療效，并推薦在常見病原體的CAP中采用500 mg(qd)治療，在治療嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌等敏感菌株所致呼吸道感染時(shí)，每次劑量至少500 mg(qd)。

雖然提高左氧氟沙星的劑量后對(duì)于療效的提高作用不明顯，但是提高劑量能夠縮短療程，并能夠加快癥狀的恢復(fù)[8，14]。不僅如此，采用高劑量還可以使其治療濃度大于防突變濃度，縮短療程可以減少抗菌藥物帶來的選擇性壓力，而這兩方面都可以減少耐藥菌株的產(chǎn)生[15]。而且，較少療程也可以提高患者的依從性，減少治療成本[8，10，14，15]。

不僅如此，高劑量左氧氟沙星的耐受性也較好，在一篇匯總分析了4409例患者的研究中，750 mg(qd)與500 mg(qd)2種治療方案的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異[16]；另一篇研究也表明這2種劑量在老年人的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率上無顯著性差異[17]。

綜上所述，高劑量左氧氟沙星在治療呼吸道感染的有效率、細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率方面與常規(guī)劑量無顯著性差異。但是，提高劑量可以減少耐藥發(fā)生、增加患者依從性并降低治療成本。

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