官堂明，馬曉鸝(1.廣東醫(yī)學院藥理教研室，廣東湛江524023；2.廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，廣東湛江524001)

近年來，隨著抗菌藥物的廣泛使用和(或)不恰當使用，導致細菌的耐藥性增加、敏感性降低，使下呼吸道感染(LRTIs)選用抗菌藥物的難度增加，因此早期、合理地選擇及使用抗菌藥物是有效治療LRTIs的關鍵[1，2]。比阿培南與亞胺培南/西司他丁是臨床上最常使用的2種碳青霉烯類抗菌藥物，二者抗菌譜基本相似，但目前有關這2種抗菌藥物的對照研究較少，且相關研究存在爭議[3-5]。本研究對國內(nèi)、外的比阿培南與亞胺培南/西司他丁治療中、重度LRTIs的隨機對照試驗(RCT)進行了系統(tǒng)評價，以為中、重度LRTIs患者合理選擇抗菌藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準①研究類型:RCT；②研究對象:年齡≥18歲，無性別限制，中、重度LRTIs患者；③干預措施:試驗組患者靜脈滴注比阿培南，對照組患者靜脈滴注亞胺培南/西司他??；④觀察指標:試驗結束后各組患者痊愈率、有效率、細菌清除率和不良反應發(fā)生率。

1.1.2 排除標準①原始文獻臨床試驗設計不嚴謹，無隨機對照組或?qū)φ战M不為亞胺培南/西司他??；②疾病治療或療程不在規(guī)定范圍內(nèi)；③綜述、評價性文章、理論闡述、單一的不良反應報道及藥理學、藥動學等非臨床試驗研究；④診斷標準及臨床療效判定標準不規(guī)范，樣本資料數(shù)據(jù)描述不清或不全等；⑤重復發(fā)表的文獻；⑥總樣本量較少的文獻(n＜40)。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Pubmed、Science Direct、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫；檢索時間由建庫開始截至2011年12月。檢索語言為英文或中文，中文檢索詞:“比阿培南”、“亞胺培南”、“感染”、“呼吸”，英文檢索詞:“biapenem”、“imipenem/cilastatin”、“infection”、“respiratory”。

1.3 質(zhì)量評價與資料提取

按照Cochrane系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價標準進行納入研究的方法學質(zhì)量評價。主要評價標準為:1)試驗設計；2)各組間患者基線情況；3)是否報告失訪和退出。若該研究滿足所有的質(zhì)量評價標準，存在偏倚的可能性很小，為A級；若該研究任何一條或多條評價標準僅為部分滿足，存在偏倚的可能性為中度，為B級；若任何一條或多條評價標準完全不滿足，存在偏倚的可能性很大，為C級。設計專門的資料提取表格對納入研究的基本特征和研究結果進行提取。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1軟件進行Meta分析。結果用比數(shù)比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。若納入的各研究無異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型進行分析；反之，則用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出302篇文獻，發(fā)表時間為1993－2011年；根據(jù)文題和摘要初篩出27篇文獻與本研究相關；詳讀全文后復篩，排除16篇不符合納入標準的文獻和1篇無法獲得統(tǒng)計學數(shù)據(jù)的文獻；最終共10篇RCT研究文獻[3-12]納入本研究，共計949例患者。納入研究文獻的基本資料及質(zhì)量評價詳見表1。

2.2 Meta分析結果

表1 納入研究文獻的基本資料及質(zhì)量評價Tab 1 General data and quality evalution of included RCTs

2.2.1 臨床痊愈率10項研究[3-12](n＝949)報道了臨床痊愈率，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.92，I2＝0)，故采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，2組臨床痊愈率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.19，95%CI(0.90，1.59)，P＝0.22]。

圖1 2組臨床痊愈率的Meta分析森林圖Fig 1Forest plot of Meta-analysis of clinical cure rate of 2groups

2.2.2 臨床有效率10項研究[3-12](n＝949)報道了臨床有效率，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.87，I2＝0)，故采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，比阿培南在中、重度LRTIs的治療中臨床有效率顯著高于亞胺培南/西司他丁[OR＝1.53，95%CI(1.09，2.14)，P＝0.01]。

2.2.3 細菌清除率10項研究[3-12](n＝949)報道了細菌清除率，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.31，I2＝15%)，故采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，比阿培南在中、重度LRTIs的治療中細菌清除率顯著高于亞胺培南/西司他丁[OR＝2.05，95%CI(1.31，3.23)，P＝0.002]。

圖2 2組臨床有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of clinical effective rate of 2groups

圖3 2組細菌清除率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of bacterial eradication rate of 2groups

2.2.4 不良反應發(fā)生率7項研究[5-10，12](n＝642)報道了不良反應發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(P＝0.97，I2＝0)，故采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，2組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.70，95%CI(0.41，1.18)，P＝0.18]。此外，在上述7項納入研究中比阿培南組未發(fā)現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應報道，而亞胺培南/西司他丁組總計報道5例，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

圖4 2組總不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4Forest plot of Meta-analysis of incidence of ADR of 2groups

3 討論

比阿培南與亞胺培南/西司他丁相似，主要通過抑制細菌細胞壁合成達到抑菌目的，對革蘭陽性菌和陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有很強的抗菌作用。與亞胺培南相比，比阿培南在C-1 β位引入甲基增加了其對腎脫氫肽酶1(DHP-1)的穩(wěn)定性；在C-2位側鏈上的三唑陽離子結構，使其具有良好的外膜滲透性和化學穩(wěn)定性，同時還使其腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性降低[13，14]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，比阿培南對β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類及氨基糖苷類耐藥的銅綠假單胞菌也顯示出強大的抗菌力，抑制銅綠假單胞菌的活性較亞胺培南/西司他丁高[15-18]。

本研究在對比阿培南與亞胺培南/西司他丁治療中、重度LRTIs的文獻搜集及分析過程中，納入有效研究文獻10篇，總計949例患者，對比阿培南與亞胺培南/西司他丁的臨床痊愈率、臨床有效率、細菌清除率和不良反應發(fā)生率進行了評價。薈萃分析的異質(zhì)性檢驗P均＞0.05，說明各個研究之間無顯著異質(zhì)性，因此采用固定效應模型進行分析。最終的薈萃分析結果表明，比阿培南在中、重度LRTIs治療中的臨床有效率和細菌清除率均高于亞胺培南/西司他丁(P＝0.01，P＝0.002)；臨床痊愈率及總不良反應發(fā)生率二者比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＝0.22，P＝0.18)，但在納入的10項研究中比阿培南未發(fā)現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應報道，而亞胺培南/西司他丁總計報道5例，占全部不良反應的13.5%，二者比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。本研究結果顯示，比阿培南在中、重度LRTIs的治療中其臨床有效率和細菌清除率均優(yōu)于亞胺培南/西司他丁，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率低于亞胺培南/西司他丁。

本研究較以往研究系統(tǒng)、全面，但仍有一些不足:(1)部分研究樣本量偏低，存在偏倚；(2)最終納入的10項RCT研究中僅有1項研究采用雙盲法，1項采用了單盲法，試驗設計稍顯不足；(3)部分陰性結果可能未發(fā)表，存在選擇性偏倚。因此，后續(xù)研究仍需進一步深入。綜上所述，治療細菌所致的中、重度LRTIs，比阿培南的臨床療效及安全性優(yōu)于亞胺培南/西司他丁。

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