應(yīng)巖富，羅利飛（1.浙江臺州市路橋區(qū)中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江臺州318050；.浙江臺州醫(yī)院路橋院區(qū)檢驗科，浙江臺州 318050）

動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的病理基礎(chǔ)，而慢性炎癥在動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用[1]。血漿超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和基質(zhì)金屬蛋白9（MMP-9）是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化斑塊破裂的敏感指標(biāo)[2，3]。近年來研究[4]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了有良好的調(diào)脂作用之外，還具有減輕炎癥反應(yīng)和穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。本研究通過觀察普伐他汀對缺血性腦卒中患者血脂、血漿炎癥因子hs-CRP和MMP-9的影響，探討普伐他汀治療缺血性腦卒中的療效及作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月－2010年12月在我院住院的缺血性腦卒中（發(fā)病24 h內(nèi)）的患者80例，所有患者診斷均符合“第四屆全國腦血管病會議”修訂的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或磁共振成像證實，無明顯的心、肝、腎疾病，均未經(jīng)抗凝或溶栓等治療。隨機(jī)分為普伐他汀組和對照組，各40例。普伐他汀組男性28例，女性12例；年齡40～85歲，平均（63.4±7.6）歲；發(fā)病時間6～23 h，平均（16.7±5.4）h。對照組男性27例，女性13例；年齡43～82歲，平均（62.9±7.3）歲；發(fā)病時間5～22 h，平均（16.1±5.2）h。2組患者的性別、年齡和發(fā)病時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均酌情給予硝苯地平控制高血壓、甘露醇控制顱內(nèi)壓、腦活素營養(yǎng)腦細(xì)胞、阿司匹林抗凝以及其他對癥治療，普伐他汀組在此基礎(chǔ)上加用普伐他?。ㄆ绽?，中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格10 mg）10 mg，qd，連用4周。觀察2組患者治療前后血脂、hs-CRP和MMP-9的變化，并進(jìn)行臨床療效的評定。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血脂檢測 采用氧化酶法以全自動生化儀測定血清膽固醇（TC）和甘油三酯（TG），終點法以自動生化儀測定血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.3.2 血漿hs-CRP和MMP-9的檢測 hs-CRP采用免疫透射比濁法測定（試劑由美國Beckman公司提供）。MMP-9采用夾心酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定（試劑盒由武漢博士德公司提供）。

1.3.3 臨床神經(jīng)功能缺損評分 按“全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議”修訂的神經(jīng)功能缺損程度標(biāo)準(zhǔn)評分[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)用±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血脂變化

2組患者治療前TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療4周后，普伐他汀組TC、TG和LDL-C水平較治療前顯著下降，HDL-C水平顯著上升（P＜0.05），而對照組治療前、后比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后2組各項指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 2組患者治療前后血脂變化（mmol·L－1，±s）Tab 1 Changes of blood lipid in 2 groups before and after treatmen（tmmol·L－1，±s）

表1 2組患者治療前后血脂變化（mmol·L－1，±s）Tab 1 Changes of blood lipid in 2 groups before and after treatmen（tmmol·L－1，±s）

與同組治療前比較：＊P＜0.05vs.same group before treatment：＊P＜0.05

組別普伐他汀組對照組LDL-C 4.08±0.77 2.71±0.89＊3.99±0.71 3.76±0.57治療前治療后治療前治療后病例/n 40 40 40 40 TC 6.72±0.92 4.31±0.64＊6.65±0.82 6.50±0.78 TG 2.68±0.42 1.91±0.34＊2.75±0.39 2.50±0.47 HDL-C 1.12±0.42 1.79±0.51＊1.19±0.51 1.15±0.43

2.2 2組患者治療前后血漿炎癥因子hs-CRP和MMP-9的變化

2組患者治療前血漿hs-CRP和MMP-9水平比較無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療4周后，2組血漿hs-CRP和MMP-9水平均較治療前顯著下降（P＜0.05或P＜0.01），且普伐他汀組比對照組下降更顯著（P＜0.05），詳見表2。

2.3 2組患者治療前后神經(jīng)功能缺損評分的變化

2組患者治療前神經(jīng)功能缺損評分比較無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療4周后，2組均較治療前顯著下降（P＜0.01或P＜0.05），且普伐他汀組比對照組下降更顯著（P＜0.05），詳見表3。

3 討論

近年來研究表明，TC、TG或LDL-C升高、HDL-C降低，可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。當(dāng)血漿LDL升高時，可以向內(nèi)皮下遷移，在局部活性氧的作用下發(fā)生氧化作用，形成氧化低密度脂蛋白，剌激內(nèi)皮細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞合成和釋放細(xì)胞因子，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其對脂蛋白和其他血漿成分的通透性增加。同時，血脂升高，還會引起血黏度升高，這些都不利于微循環(huán)。普伐他汀是新一代的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過使HMG-COA還原酶活性降低而減少膽固醇合成；通過增加肝細(xì)胞表面LDL-C受體的mRNA的表達(dá)，增加LDL-C受體數(shù)量，從而增加血漿LDL-C清除，使血漿LDL-C濃度下降；同時還能抑制TG生成，升高HDL-C濃度。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普伐他汀組患者治療4周后，TC、TG和LDL-C水平較治療前顯著下降，HDL-C水平顯著上升，表明普伐他汀具有良好的降脂作用，通過降低血脂，降低血黏度，從而改善腦組織微循環(huán)。

表2 2組患者治療前后血漿炎癥因子hs-CRP和MMP-9的變化（±s）Tab 2 Changes of hs-CRP和MMP-9 in 2 groups before and after treatmen（t±s）

表2 2組患者治療前后血漿炎癥因子hs-CRP和MMP-9的變化（±s）Tab 2 Changes of hs-CRP和MMP-9 in 2 groups before and after treatmen（t±s）

與同組治療前比較：＊P＜0.05，#P＜0.01；與對照組治療后比較：ΔP＜0.05vs.same group before treatment：＊P＜0.05，#P＜0.01；vs.control group after treatment：ΔP＜0.05

組別普伐他汀組對照組治療后163.28±40.51#Δ 224.42±59.21＊病例/n 40 40 hs-CRP/mg·L－1治療前8.95±2.62 9.13±2.85治療后3.10±0.89#Δ 6.73±1.58＊MMP-9/μg·L－1治療前301.13±59.27 289.09±64.47

表3 2組患者治療前后神經(jīng)功能缺損評分的變化（分，±s）Tab 3 Changes of neurologic impairment scores in 2 groups before and after treatmen（tscore，±s）

表3 2組患者治療前后神經(jīng)功能缺損評分的變化（分，±s）Tab 3 Changes of neurologic impairment scores in 2 groups before and after treatmen（tscore，±s）

與同組治療前比較：＊P＜0.05，#P＜0.01；與對照組治療后比較：ΔP＜0.05vs.same group before treatment：＊P＜0.05，#P＜0.01；vs.control group after treatment：ΔP＜0.05

組別普伐他汀組對照組治療后11.48±3.02#Δ 17.03±4.52＊例數(shù)/n 40 40神經(jīng)功能缺損評分治療前21.95±4.18 22.87±5.17

CRP是只能由肝細(xì)胞合成產(chǎn)生的一種較為典型的急性時相反應(yīng)蛋白。CRP不僅是炎性反應(yīng)的標(biāo)記物，還通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)直接參與動脈粥樣硬化斑塊炎癥反應(yīng)及血栓形成[6]。近年來許多證據(jù)[7]表明，hs-CRP在動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）與動脈粥樣硬化的關(guān)系成為研究的熱點。MMP-9是MMPs家族的重要一員，主要由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成與分泌，是血管壁細(xì)胞表達(dá)和分泌的最主要的MMPs。它能降解膠原蛋白和彈性蛋白，其炎癥激活作用可促進(jìn)基質(zhì)降解增加，導(dǎo)致基底膜破裂，引起腦微循環(huán)障礙。Montaner等[8]研究發(fā)現(xiàn)，MMPs與腦梗死急性期有關(guān)，腦梗死后MMP-9水平增高，且與神經(jīng)功能缺損評分與梗死灶體積相關(guān)。趙曉暉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用，其水平的增加是斑塊不穩(wěn)定的基礎(chǔ)。MMP-9可作為腦梗死患者頸動脈不穩(wěn)定性、頸動脈粥樣斑塊干預(yù)手段的療效監(jiān)測指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療4周后，血漿hs-CRP和MMP-9水平均顯著下降，且普伐他汀組比對照組下降更顯著，表明普伐他汀具有減輕炎癥作用，可抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)展。而對照組血漿hs-CRP和MMP-9水平下降原因與使用的阿司匹林抗凝作用有關(guān)[10]。同時，2組患者神經(jīng)功能缺損評分均較治療前顯著下降，且普伐他汀組比對照組下降更顯著，表明普伐他汀治療缺血性腦卒中的療效確切，能改善卒中部位缺血缺氧和缺損神經(jīng)功能。而對照組神經(jīng)功能缺損評分下降與腦活素營養(yǎng)腦細(xì)胞和阿司匹林抗凝作用有關(guān)。國內(nèi)、外的研究[4，11]已證實，他汀類藥物除了有良好的調(diào)脂作用之外，還具有減輕炎癥反應(yīng)和穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。筆者推測普伐他汀治療缺血性腦卒中的作用機(jī)制是普伐他汀通過降低血漿hs-CRP和MMP-9水平下降，減輕炎癥反應(yīng)，改善及抑制動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，從而改善卒中部位缺血缺氧和缺損神經(jīng)功能。

綜上所述，普伐他汀治療缺血性腦卒中的療效確切，其作用機(jī)制可能通過降低血脂、減輕炎癥反應(yīng)，改善動脈粥樣硬化，改善卒中部位缺血缺氧和缺損神經(jīng)功能。

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