余 蕾，汪華蓉，張伏軍，付珊珊（重慶三峽中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 404000）

近年來(lái)，隨著社會(huì)節(jié)奏的加快，工作和生活的壓力逐漸增大，抑郁癥已經(jīng)成為影響我國(guó)人民群眾心理健康的重要情感障礙類(lèi)疾病，并且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。度洛西汀和帕羅西汀是目前臨床上治療抑郁癥的常見(jiàn)藥物，兩者作用機(jī)制不同，度洛西汀是5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取雙重抑制劑（SNRI），而帕羅西汀是選擇性5-HT回收抑制劑（SSRI）。近年來(lái)，有大量臨床研究對(duì)2種藥物的臨床療效做了比較，但仍缺乏對(duì)其臨床痊愈率和顯效率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。為此，筆者收集了1998年以來(lái)國(guó)內(nèi)報(bào)道的關(guān)于度洛西汀與帕羅西汀治療抑郁癥的臨床隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），并對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析，以為臨床用藥提供更可靠的循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類(lèi)型 文獻(xiàn)應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①RCT；②至少設(shè)置了2個(gè)組，觀察組為度洛西汀，對(duì)照組為帕羅西??；③診斷依據(jù)《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）中關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法完整、科學(xué)；⑤每組觀察例數(shù)≥30。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏原始數(shù)據(jù)的綜述文獻(xiàn)；②聯(lián)合應(yīng)用其他干預(yù)措施，且對(duì)所研究的療效有顯著影響的文獻(xiàn)；③原始文獻(xiàn)試驗(yàn)內(nèi)容不嚴(yán)謹(jǐn)（如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交待不清或不全、數(shù)據(jù)前后有誤等）；④重復(fù)報(bào)道及報(bào)道信息太少以致無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.1.2 患者類(lèi)型 符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）中關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組為度洛西汀，對(duì)照組為帕羅西汀。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 6周痊愈率、6周有效率、2周漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分、藥品不良反應(yīng)（ADR）。

1.1.5 語(yǔ)種 限定為中文和英文。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的、研究度洛西汀與帕羅西汀治療抑郁癥的臨床療效比較的RCT。關(guān)鍵詞為“度洛西汀”、“帕羅西汀”、“抑郁癥”，檢索萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（網(wǎng)址：http：//med.wanfangdata.com.cn），檢索時(shí)間為1998－2011年，末次檢索時(shí)間為2011年8月22日。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法用統(tǒng)一質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員按照隨機(jī)、盲法的原則對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取，反復(fù)篩選和分析，內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的發(fā)表情況、采用何種隨機(jī)分配方法，是否進(jìn)行分配隱藏，研究樣本數(shù)、一般資料、是否采用盲法、有無(wú)失訪、診斷和臨床療效（包括痊愈率和總有效率）、不良反應(yīng)等。若2名評(píng)價(jià)員有意見(jiàn)分歧經(jīng)討論后無(wú)法協(xié)調(diào)的，交由第三方裁定解決。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)采用HAMD抑郁量表（17項(xiàng)），治療前、后各評(píng)價(jià)1次，以減分率評(píng)價(jià)臨床療效，減分率＝（治療前評(píng)分－治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。治療后，HAMD量表總分≤7分為痊愈，HAMD減分率≥50%為有效，＜50%為無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析采用Rev Man 4.2軟件。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，包括χ2和I2檢驗(yàn)。若P≥0.1和I2≤50%，則表示結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（FEM）分析；若P＜0.1和I2＞50%，則表示結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）分析。分類(lèi)變量采用比值比（OR）和95%可信區(qū)間（CI）表示。連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息

按照納入/排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，共有5項(xiàng)RCT入選。納入文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Tab 1 General information of included studies

2.2 方法學(xué)評(píng)價(jià)[6]

本研究納入的5項(xiàng)RCT中，所有文獻(xiàn)均對(duì)分組后2組的基線(xiàn)相似性進(jìn)行了報(bào)道，并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,結(jié)果具有可比性。所有文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組的原則，但隨機(jī)方法未提及，且無(wú)分配隱藏情況。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Methodological quality evaluation of induded studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療6周后的痊愈率比較 納入的5項(xiàng)RCT[1～5]中，度洛西汀的痊愈率為46.60%（89/191），帕羅西汀的痊愈率為38.62%（73/189）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2＝2.80，P＝0.59，I2＝0，表明無(wú)異質(zhì)性差異，用FEM進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，OR＝1.41，95%CI（0.93，2.41），最終檢驗(yàn)結(jié)果Z＝1.60，P＝0.11，表明2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 度洛西汀與帕羅西汀臨床痊愈率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of cure rate of dutoxetine and paroxetine

2.3.2 治療6周后的有效率比較 5項(xiàng)RCT[1～5]中度洛西汀與帕羅西汀的臨床有效率分別為76.44%（146/191）和71.43%（135/189）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2＝3.09，P＝0.54，I2＝0，表明各研究間無(wú)異質(zhì)性差異，用FEM進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，OR＝1.30，95%CI（0.82，2.06），最終檢驗(yàn)結(jié)果Z＝1.12，P＝0.26，表明2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 度洛西汀與帕羅西汀臨床有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of clinical effective rate of dutoxetine and paroxetine

2.3.3 治療2周末時(shí)的HAMD比較 5項(xiàng)RCT中有4項(xiàng)[1，2，4，5]對(duì)治療2周末時(shí)的HAMD評(píng)分有報(bào)道，2組各有157例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2＝5.24，P＝0.15，I2＝42.8%，表明各研究間無(wú)異質(zhì)性差異，用FEM進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，WMD＝－1.17，95%CI（－1.99，－0.34），最終檢驗(yàn)結(jié)果Z＝2.77，P＝0.006，表明2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 度洛西汀與帕羅西汀治療2周后的HAMD評(píng)分的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of dutoxetine and paroxetine after 2 weeks of treatment

2.4 安全性分析

5項(xiàng)被納入的RCT中，均無(wú)不良反應(yīng)報(bào)道，表明2藥治療抑郁癥的安全性較好。

3 討論

筆者對(duì)1998年以來(lái)關(guān)于度洛西汀與帕羅西汀的RCT做了查閱工作，通過(guò)文獻(xiàn)篩選查找到5項(xiàng)符合相關(guān)納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT。5篇文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)一致，并且均治療了6周，對(duì)6周后的臨床痊愈率和有效率進(jìn)行了報(bào)道，其中4篇對(duì)治療2周末的HAMD評(píng)分有報(bào)道，筆者對(duì)該5項(xiàng)RCT進(jìn)行Meta分析，以期為抑郁癥的臨床用藥提供循證學(xué)證據(jù)。在方法學(xué)上，納入研究普遍存在質(zhì)量偏低的情況，主要表現(xiàn)在：（1）5項(xiàng)研究的樣本數(shù)量有限，均在130例以下；（2）雖然都采用了隨機(jī)原則，但具體方法不明確，隨機(jī)分配是否隱藏也不清楚；（3）所有研究均未報(bào)道是否采用盲法，因此無(wú)法有效避免主觀因素對(duì)結(jié)局指標(biāo)造成的偏移；（4）納入文獻(xiàn)未依據(jù)Jadad評(píng)分進(jìn)行篩選，而且各個(gè)文獻(xiàn)可能在用藥劑量上也存在差異，數(shù)據(jù)可能存在偏倚。因此，今后的臨床研究應(yīng)該采用大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的研究方法，以提高試驗(yàn)的指導(dǎo)性和文獻(xiàn)的質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，6周末時(shí)度洛西汀與帕羅西汀的痊愈率分別為46.60%和38.62%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.11）；臨床有效率為76.44%和71.43%，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.26），表明2種藥物的遠(yuǎn)期療效相當(dāng)，并不具備明顯的差異性。但在2周末時(shí)對(duì)HAMD評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.006），表明度洛西汀比帕羅西汀起效更加迅速。但2種藥物的臨床療效尚待大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究的進(jìn)一步證實(shí)。

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