李琴，李曉宇，劉皋林（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥理室，上海200080）

放射性131Ⅰ治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥（以下簡(jiǎn)稱甲亢）具有迅速、簡(jiǎn)便、安全、療效明顯等特點(diǎn)，目前已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用。但放射性131Ⅰ治療甲亢也有一定的要求，其中甲狀腺攝碘能力較低時(shí)，放射性131Ⅰ治療的效果較差，這將導(dǎo)致部分甲亢患者失去這種有力的治療手段。碳酸鋰是一種鋰鹽，在藥品說(shuō)明書中主要用于治療躁狂癥，但目前國(guó)內(nèi)、外有醫(yī)師將其用于吸碘率較低的甲亢患者，用來(lái)提高這類甲亢患者的吸碘率，提高放射性131Ⅰ治療的療效[1]，但其療效和安全性如何，尚缺乏相關(guān)證據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本文對(duì)甲亢患者口服碳酸鋰提高甲狀腺攝碘率的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并結(jié)合臨床實(shí)際，評(píng)價(jià)碳酸鋰在放射性131Ⅰ治療甲亢中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

由 2位統(tǒng)計(jì)員以“l(fā)ithium carbonate”、“radioactive iodine”、“hyperthyroidism”、“碳酸鋰”、“131Ⅰ”、“攝碘率”、“甲亢”等為檢索詞，檢索2000年1月－2011年6月國(guó)內(nèi)、外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Medline、EMBase、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)和中國(guó)期刊網(wǎng)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等。此外，通過(guò)檢索會(huì)議記錄、專題論文集、綜述、納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以及近10年的中、英文期刊資料等作為補(bǔ)充。

1.2 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為自身前后對(duì)照研究或含有自身前后對(duì)照研究的部分。文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）口服碳酸鋰后甲狀腺攝碘率變化的研究及相關(guān)研究；（2）文獻(xiàn)記錄服藥前和服藥后甲狀腺6、24 h攝碘率等效應(yīng)指標(biāo)的觀察值。對(duì)于符合條件的相關(guān)研究，選取服藥前、后攝碘率自身對(duì)照的研究數(shù)據(jù)。

文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：文章有數(shù)據(jù)缺失、不清楚或表達(dá)方式不符合標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 資料提取

制定文獻(xiàn)登記表，研究質(zhì)量評(píng)價(jià)與信息采集表，查找納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的全文。2位統(tǒng)計(jì)員采用統(tǒng)一、規(guī)范的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià)。提取信息包括：作者情況、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、研究方法、試驗(yàn)及對(duì)照措施、攝碘率、藥物相關(guān)問(wèn)題干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量與評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)情況報(bào)告等。如果2位統(tǒng)計(jì)員出現(xiàn)意見(jiàn)分歧，通過(guò)協(xié)商達(dá)成一致[2～4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的Rev Man 5.1軟件作Meta分析[5，6]。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD），并計(jì)算其95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.1）。當(dāng)檢驗(yàn)無(wú)異質(zhì)性（P＞0.1，Ι2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；如研究間存在異質(zhì)性（P≤0.1，Ι2≥50%），根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析以消除異質(zhì)性。如果異質(zhì)性仍存在，但臨床上又提示存在同質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。若異質(zhì)性過(guò)大導(dǎo)致不能合并則采用描述性分析[7，8]。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

經(jīng)過(guò)初步檢索，共得到5篇英文文獻(xiàn)和35篇中文文獻(xiàn)。排除數(shù)據(jù)缺失、綜述等文獻(xiàn)，最終納入5篇中文文獻(xiàn)[9～13]，合計(jì)135例甲亢患者，沒(méi)有符合要求的英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2003－2009年。其中，2篇文獻(xiàn)列出了服用碳酸鋰后甲狀腺2 h攝碘率變化[10，13]，2篇文獻(xiàn)列出了甲狀腺4 h攝碘率變化[11，12]，4篇文獻(xiàn)列出了甲狀腺6 h攝碘率變化[10～13]，5篇文獻(xiàn)均列出了甲狀腺24 h攝碘率變化[9～13]。所有文獻(xiàn)均為自身前后對(duì)照研究，其中4篇文獻(xiàn)給出了明確的t值，5篇均給出了P值范圍，詳見(jiàn)表1。

表1 5篇入選文獻(xiàn)相關(guān)的基本資料Tab 1 General data of 5 included literatures

2.2 發(fā)表偏倚分析

筆者用倒置漏斗圖分析了所收集的自身前后對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)。盡管入選的試驗(yàn)較少，但資料分布基本對(duì)稱，未見(jiàn)顯著偏倚，詳見(jiàn)圖1。

圖1 倒置漏斗圖Fig 1 Inverted funnel plot

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 口服碳酸鋰對(duì)甲狀腺2 h攝碘率的影響 共納入2篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＝0.6，Ι2＝0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖2。結(jié)果，WMD＝－13.38，95%CI（－14.90，－11.85），P＜0.000 01，說(shuō)明口服碳酸鋰能增加甲狀腺2 h攝碘率。

2.3.2 口服碳酸鋰對(duì)甲狀腺4 h攝碘率的影響 共納入2篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＝0.02，Ι2＝81%，說(shuō)明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性。各研究入組的患者中可能影響攝碘率的因素都控制得較好，臨床提示存在同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見(jiàn)圖3。結(jié)果，WMD＝－16.74，95%CI（－26.58，－6.90），P＝0.000 9，說(shuō)明口服碳酸鋰能顯著增加甲狀腺4 h攝碘率。

圖2 碳酸鋰對(duì)甲狀腺2 h攝碘率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the effects of lithium carbonate on 2 h radioactive iodine uptake rate of thyroid

圖3 碳酸鋰對(duì)甲狀腺4 h攝碘率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the effect of lithiumcarbonate on 4 h radioactive iodine uptake rate of thyroid

2.3.3 口服碳酸鋰對(duì)甲狀腺6 h攝碘率的影響 共納入4篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＝0.04，Ι2＝63%，說(shuō)明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性。各研究入組的患者中可能影響攝碘率的因素都控制得較好，臨床提示存在同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，詳見(jiàn)圖4。結(jié)果，WMD＝－19.96，95%CI（－23.38，－16.55），P＜0.000 01，說(shuō)明口服碳酸鋰能增加甲狀腺6 h攝碘率。

圖4 碳酸鋰對(duì)甲狀腺6 h攝碘率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the effect of lithiumcarbonate on 6 h radioactive iodine uptake rate of thyroid

2.3.4 口服碳酸鋰對(duì)甲狀腺24 h攝碘率的影響 共納入5篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＝0.000 5，Ι2＝80%，說(shuō)明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性。各研究入組的患者中可能影響攝碘率的因素都控制得較好，臨床提示存在同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，詳見(jiàn)圖5。結(jié)果，WMD＝－20.62，95%CI（－24.95，－16.29），P＜0.000 01，說(shuō)明口服碳酸鋰能增加甲狀腺24 h攝碘率。

圖5 碳酸鋰對(duì)甲狀腺24 h攝碘率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the effect of lithium carbonate on 24 h radioactive iodine uptake rate of thyroid

2.4 不良反應(yīng)

共納入3篇文獻(xiàn)，其中秦樹光等[10]報(bào)道，所有患者在服用碳酸鋰后均未出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。康玉國(guó)等[11]報(bào)道試驗(yàn)中15例服用碳酸鋰的甲亢患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。關(guān)則雄等[9]報(bào)道，有4例出現(xiàn)輕到中度頭暈、惡心、腹脹及腹瀉癥狀，未予特殊處理，停用碳酸鋰后自行緩解。

3 討論

許多研究表明，碳酸鋰能降低甲亢患者的甲狀腺激素并能治療抗甲狀腺藥物引起的白細(xì)胞減少[14]，近些年國(guó)內(nèi)又有報(bào)道碳酸鋰能改善甲亢患者的甲狀腺攝碘率。筆者對(duì)甲亢患者服用碳酸鋰后甲狀腺攝碘率變化進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明甲亢患者口服碳酸鋰后甲狀腺攝碘率明顯提高。

甲亢患者行131Ⅰ治療具有的迅速、簡(jiǎn)便、安全、有效、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)已為學(xué)術(shù)界所公認(rèn)，在美國(guó)選擇131Ⅰ治療的患者已超過(guò)90%[15]。131Ⅰ治療甲亢的原理在于甲狀腺攝取大量的放射性131Ⅰ，永久性地輻射損傷部分甲狀腺濾泡細(xì)胞，而達(dá)到治療目的[16，17]。甲狀腺攝碘率是決定甲狀腺內(nèi)131Ⅰ含量的一項(xiàng)重要因素，當(dāng)其較低時(shí)，大量的131Ⅰ游離到外周血液中，使131Ⅰ用量加大，加重了對(duì)全身的輻射損傷且療效較差而不能被患者接受。研究發(fā)現(xiàn)[18，19]，鋰離子能抑制甲狀腺球蛋白水解和甲狀腺激素釋放，增加131Ⅰ在甲狀腺內(nèi)的停留時(shí)間，延長(zhǎng)131Ⅰ在甲狀腺內(nèi)的有效半衰期。攝碘率增加[10]可能使碳酸鋰中的鋰離子能影響Na+-K+-ATP酶等的活性，使甲狀腺的細(xì)胞膜Na+、Ca2+、Mg2+等轉(zhuǎn)換功能發(fā)生改變，使無(wú)機(jī)碘的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制減弱，導(dǎo)致其攝取增加，確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

鋰離子可以減緩131Ⅰ從甲狀腺內(nèi)的排泄速率，增加131Ⅰ在甲狀腺內(nèi)的停留時(shí)間，延長(zhǎng)131Ⅰ在甲狀腺內(nèi)的有效半衰期，提高甲狀腺攝碘率，從而提高甲狀腺對(duì)131Ⅰ的吸收劑量，減少131Ⅰ用量，提高治療效果[18，19]。使一部分低甲狀腺攝碘率的患者也可采用131Ⅰ治療，擴(kuò)大了治療范圍。另有研究報(bào)道[16，20]，碳酸鋰還可抑制甲狀腺激素的合成和釋放，減輕131Ⅰ治療后甲狀腺激素水平升高引起的癥狀和體征，有助于較大甲狀腺的縮小等作用。本文納入的5項(xiàng)研究未報(bào)道明顯的毒副作用，可能與其短期小劑量應(yīng)用有關(guān)。但因?yàn)轭愃蒲芯枯^少，且樣本量有限，碳酸鋰的其他常見(jiàn)不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以及可能引起白細(xì)胞升高等不良反應(yīng)還應(yīng)密切關(guān)注，碳酸鋰治療此類疾病的用藥安全性有待進(jìn)一步完善。

本研究納入的所有甲亢患者均嚴(yán)格禁碘且停用抗甲狀腺藥物，空腹口服131Ⅰ，分別于2、4、6、24 h測(cè)定甲狀腺攝碘率，治療結(jié)束后口服碳酸鋰，每日3次，1～4周后再次測(cè)定患者的甲狀腺攝碘率。本研究分別觀察了口服碳酸鋰后甲狀腺2、4、6、24 h攝碘率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服碳酸鋰后甲狀腺2、4、6、24 h的攝碘率與服用碳酸鋰前比較均明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究所收集的數(shù)據(jù)為自身前后對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，盡管入選的試驗(yàn)較少，但資料分布基本對(duì)稱，未見(jiàn)顯著偏倚。從Meta分析的結(jié)果來(lái)看，碳酸鋰能提高甲亢患者的甲狀腺攝碘率，且短期內(nèi)應(yīng)用未觀察到明顯的毒副作用。所以應(yīng)用131Ⅰ治療時(shí)，服用碳酸鋰能夠改善一部分低甲狀腺攝碘率的患者的療效。Meta分析結(jié)果的客觀性很大程度上取決于納入文獻(xiàn)的全面與否和質(zhì)量好壞。入選5項(xiàng)研究均為口服碳酸鋰自身前后對(duì)照研究，各研究之間亦存在異質(zhì)性。另外，入選研究總體樣本量偏小。因此，該結(jié)果仍需要更多更詳實(shí)的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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