阮新建，季錫清，劉 暢

(中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心，北京 100700)

肺癌的發(fā)病率和死亡率均占惡性腫瘤首位，臨床80%以上的肺癌為非小細胞肺癌(non－small cell lung cancer NSCLC)，約60%的晚期非小細胞肺癌患者診斷時年齡大于65歲，30%以上患者年齡大于70歲，且就診時多為晚期，已喪失根治性手術(shù)的機會[1]，故以化療為主的綜合治療在老年中晚期非小細胞肺癌治療中占有重要地位。筆者從2007年2月起至2011年2月使用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療老年中晚期非小細胞肺癌，取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取老年中晚期非小細胞肺癌患者38例，均經(jīng)病理組織學或細胞學檢查確診;均經(jīng)X線胸部攝片或CT等檢查有明確客觀病灶;臨床分期均為ⅢB～Ⅳ期的初治和復(fù)治患者;體力狀況評分均為70～90分;預(yù)期生存期均不低于3個月。均于治療前行血常規(guī)、生化、心電圖等項目檢查大致正常;均未見明確化療禁忌證;患者及家屬均簽署化療知情同意書。其中男21例，女17例;年齡60～79歲，中位年齡69歲;病理分型為腺癌29例，鱗癌7例，腺鱗癌2例;臨床分期為初治20例，其中Ⅲb期11例，Ⅳ期9例;復(fù)治18例，其中一線以上化療后失敗患者10例，使用分子靶向治療藥物(如吉非替尼或厄洛替尼治療后病情進展)8例。

1.2 治療方案

注射用培美曲塞二鈉(商品名力比泰，美國禮來公司)500 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，超過10 min;使用培美曲賽二鈉前7 d開始口服葉酸400 μg，每天1次，直到化療結(jié)束后7 d;用培美曲塞二鈉前1周肌肉注射維生素B121 000 μg，每3個周期應(yīng)用1次;用培美曲賽二鈉前1 d、當天及第2天各口服地塞米松4 mg，每天2次，以防過敏反應(yīng)發(fā)生;順鉑75 mg/m2，可分為3 d靜脈滴注，每21 d重復(fù)1次，每次化療前均給予鹽酸托烷司瓊靜脈滴注以防治惡心、嘔吐等發(fā)生。患者每化療2周期行1次療效及不良反應(yīng)評估，如控制情況好，則繼續(xù)原方案治療;如疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，則終止化療改換其他治療方案。所有患者均至少完成2個周期以上的化療。

1.3 療效和毒性反應(yīng)評定標準

按2000年RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)1.0版進行療效評價，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)，以 CR+PR 合計為總有效(RR)，以CR+PR+SD計算臨床獲益。生活質(zhì)量的改善按患者體力狀況評分Karnofsky(KPS)標準判定，治療后較治療前評分增加10分以上為提高，減少10分以上為下降，其余為穩(wěn)定。毒性分級根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度級標準評價，分成0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

38例患者中，CR 0例，PR13例，SD15例，PD10例，RR 為34.21%，臨床獲益率為73.68%。本組患者的主要癥狀表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、胸悶、氣短等，經(jīng)治療后有21例KPS評分升高，穩(wěn)定9例，下降8例，提高率為55.26%。

2.2 毒副反應(yīng)

全組無1例發(fā)生過敏反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡，主要毒副反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制和脫發(fā)，但均未達到Ⅲ或Ⅳ度，骨髓抑制經(jīng)積極對癥處理后不影響繼續(xù)治療。見表1。

表1 培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的毒副反應(yīng)[例(%)]

3 討論

老年肺癌患者是一個特殊的人群，且對化療耐受性較差;由于老年人常伴有心、腦血管疾病等基礎(chǔ)疾患，且大多數(shù)組織器官發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能變化，致使藥物吸收、分布、代謝、排泄都發(fā)生變化，更增加了化療的風險，容易發(fā)生不良反應(yīng)，故化療更需謹慎。臨床研究證明，與最佳支持治療相比，化療可延長老年中晚期非小細胞肺癌的生存期，提高生活質(zhì)量，且尚無證據(jù)表明年齡是影響化療療效、生存期、耐受性以及預(yù)測化療療效的唯一因素。如何使老年患者通過進一步化療獲得生存期的改善、生活質(zhì)量的提高而達到臨床受益，使尋找高效、低毒的化療藥物具有更重要意義。

培美曲塞(pemetrexed，PEM)是一類新型的抗代謝類抗腫瘤新藥，作用機制是通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的3種酶，即胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)、二氫葉酸還原酶(glycinamide ribonucleotide for myltransferase，DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶(dihydr ofolate reductase，GARFT)，使細胞分裂停止于S期，從而影響腫瘤細胞DNA和RNA合成，以抑制腫瘤細胞生長[2]。因其作用于與葉酸合成有關(guān)的多種酶，被稱為“多靶點抗葉酸制劑”。研究顯示，培美曲塞對非小細胞肺癌具有良好的抗瘤活性，用于晚期非小細胞肺癌的一線及二線治療均取得較好療效[3]。尤其值得注意的是，培美曲塞對骨髓的抑制發(fā)生率和嚴重程度，明顯低于目前廣泛使用的第3代化療新藥如多西他賽，是一種極具潛力的抗癌新藥。Bearz等[4]在一項培美曲塞單藥治療晚期非小細胞肺癌的研究中，總結(jié)了4個大型研究機構(gòu)的數(shù)據(jù)，認為培美曲塞能夠提高療效，且毒性輕微，包括較低的累積毒性和較少的不良反應(yīng)。由于培美曲塞在年輕與老年腫瘤患者中的療效相當，而老年人耐受性較好[5]，已逐漸用于老年人群的化療。順鉑是治療非小細胞肺癌的重要藥物之一，單藥有效率在16% ～20%之間[6]。因此，培美曲塞與順鉑的聯(lián)合化療方案，理論上是非小細胞肺癌治療效果較好的方案之一。

基于患者一般情況、病理類型、KPS評分以及藥物療效、患者經(jīng)濟狀況等因素綜合考慮，用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療老年中晚期非小細胞肺癌，多為肺腺癌，不論是初治還是經(jīng)過其他治療后的復(fù)治患者，都取得較好療效，有效率達39.47%，臨床獲益率達73.68%，且 55.26%的患者治療后 KPS提高，與 Giorgiol等[7]報道結(jié)果相似，說明培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺癌，尤其是肺腺癌具有很好的生存優(yōu)勢;不良反應(yīng)亦相似，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制和脫發(fā)，其毒性反應(yīng)較輕，耐受性好，無過敏反應(yīng)發(fā)生，無治療相關(guān)死亡。另外，也有學者從藥物經(jīng)濟學角度分析，進口培美曲塞效果雖好，但所需要的成本遠遠高過其他中晚期肺癌的基本用藥[8]，一定程度上限制了其廣泛使用。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療老年中晚期非小細胞肺癌作用機制獨特、療效好、安全性高、不良反應(yīng)輕微、耐受性高，明顯改善患者的生存質(zhì)量，比較適合老年肺癌尤其是肺腺癌的化療，值得在臨床工作中進一步驗證和推廣。

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